A pszichózis és a célelköteleződés glutamáterg mechanizmusai (SA1)

A skizofrénia (Sz) pszichotikus tünetekkel jár, mint például a hangok hallása és a paranoid hiedelmek, amelyek részben vagy teljesen ellenállnak a szokásos antipszichotikus gyógyszereknek a betegek ~2/3-ánál. Alternatív, glutamáterg megközelítéseket javasoltak a kezelés fejlesztésére, de ezek még nem vezettek az FDA által jóváhagyott gyógyszerekhez. Ezenkívül számos glutamát-célzott gyógyszer, például a pomaglumetad (POMA), kudarcot vallott a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során, annak ellenére, hogy a preklinikai modellekben hatékonyak. A hatékony glutamáterg kezelés kifejlesztésének egyik fő akadálya az, hogy nincsenek olyan validált intézkedések, amelyek a hatékony vegyületek azonosítására és a dózis kiválasztására irányulnak. A cél" olyan tényezőre utal, amelyet a beavatkozás módosítani szándékozik, ami a tünetek javulásához vezet, a célelköteleződési biomarkerek pedig a beavatkozás azon képességét mérik, hogy "megfogják" a célt.

A közelmúltban befejezett NIMH multicentrikus FAST-PS kezdeményezés (IRB protokoll 6925 és 7285) részeként egészséges önkéntesekben (HV) értékeltük a ketamin által indukált farmakoBOLD-ot (phBOLD) mint potenciális cél-elköteleződési biomarkert a metabotróp glutamát (mGluR2/3) kifejlesztésében. ) agonisták, a Sz.-ben tervezett tanulmányok előzményeként. A BOLD képalkotás közvetetten méri az agy energiáját, mint a glutamát célpont-elköteleződésének proxyját.

A jelen tanulmány (1) ezekre a kezdeti pozitív eredményekre épít a phBOLD kifejlesztésében Sz-ben való használatra, (2) optimalizálja a ketamin adagolását a phBOLD megközelítés érzékenységének további növelése érdekében, és (3) feltárja a pszichózis mechanizmusait. A jelen tanulmány személyre szabott orvosi megközelítést tesz lehetővé a célelkötelezettség és a dózis értékeléséhez Sz-ben, míg ezzel párhuzamosan Sz-ben a mechanizmusok értékelését.

A támogatás szerkezete megköveteli az 1. konkrét cél (SA) sikeres teljesítését az SA2 és SA3 kezdeményezését megelőző első 18 hónapban. Módosítjuk a PSF-et, és beleegyezünk abba, hogy a 2. és 3. SA teljes leírását tartalmazza a kezdeményezés megkezdése előtt.

A FAST-PS-ben nagy dózisú (0,23 mg/kg) ketamint választottunk, hogy erőteljes farmakológiai hatásokat érjünk el. Az SA1 alatt ezt a dózist lefelé titráljuk a HV-ben, hogy azonosítsuk azokat a dózisokat, amelyek csökkent pszichotomimetikus hatást váltanak ki, de ennek ellenére kellően erős phBOLD-hatást okoznak.

Az 50 HV 2 azonos phBOLD ülésen vesz részt, legalább 7 napos különbséggel. Az MRI-vizsgálatok összesen körülbelül 45 percig tartanak, beleértve a ketamin előtti és utáni vizsgálatot is. A tervezés publikált tanulmányunkon alapul (Javitt, Carter et al. 2018). Mindkét napon klinikai értékelést végeznek, miután az alanyot eltávolították a szkennerből.

A HV-t a vizsgálati orvos engedélye után hazaengedik. Bár elvárjuk, hogy minden HV tolerálja a ketamin-problémát, abban az esetben, ha az alany nem tolerálja jól, lehetőségünk van arra, hogy egy HV alanyt egy fekvőbeteg-osztályra felvegyünk monitorozásra és kezelésre, ha szükséges.

Az SA1 ketamin dózisokat fog kijelölni 10 egymást követő alany kohorszban. Az 1. kohorsz ketamin dózisa 0,08 mg/kg-tól kezdődik. A következő kohorszoknál a bólust fokozatosan csökkentik vagy növelik 0,02 mg/kg-mal (n=10/dózis), hogy meghatározzák azt a legalacsonyabb ketamindózist, amely még mindig erőteljes phBOLD-választ vált ki.

A vizsgálat alany és értékelő vak, azaz alanyok és értékelők vakok lesznek a kezelési (ketamin dózis) csoportra nézve.

A vizsgálatot végző orvosnak tisztában kell lennie a ketamin adagjával, és a ketamin dózisa mindkét alkalomnál azonos lesz.

Az alanyoknak nem mondják el, hogy pontosan mekkora ketamin adagot kapnak, de az a testtömegükön alapul, és nem haladhatja meg a 0,08 mg/kg-ot.