TD-1058 健康受试者和特发性肺纤维化受试者的首次人体研究

纳入标准：

A 和 B 部分：

• 筛选时年龄在 18 至 60 岁之间的健康成年男性或女性
• 体重指数 (BMI) ≥ 18.0 且 ≤ 30.0 kg/m2 且筛选时体重至少 50 kg
• 研究者或指定人员认为身体健康，没有临床上重要的病史、体格检查、肺活量测定、生命体征或心电图
• 第 1 秒用力呼气量 (FEV1) ≥ 筛选时和给药前预计的 80%
• 筛选时的实验室评估结果和安排在第 -7 天和第 -2 天之间的访视（如适用）并由研究者和申办者的医疗监督员酌情决定的结果没有临床显着异常。

• 怀孕问题：

  • 女性受试者必须具有非生育潜力或如果具有生育潜力，受试者不得怀孕或哺乳，并且必须同意在研究期间和最后一次服用研究药物后 30 天内使用高效的避孕方法
  • 男性受试者必须同意使用避孕套来防止潜在的胎儿或伴侣通过精液接触，此外还必须在研究期间和最后一次研究药物给药后 30 天内对有生育能力的女性伴侣使用高效的妊娠预防措施
  • 受试者必须同意在最后一次研究药物给药后 30 天内不捐献卵子或精子
• 能够理解在筛选、第 -1 天和第 1 天给药前（如适用）使用雾化器设备的正确方法
• 了解知情同意书（ICF）中的研究程序，愿意并能够遵守方案
• 仅限 B 部分：愿意接受 2 次支气管镜检查程序，并且必须能够在筛选时耐受支气管镜检查

C 部分（IPF 受试者）：

• 筛选时≥ 45 岁的男性受试者和≥ 55 岁的女性受试者
• 体重指数 (BMI) ≥ 18.0 且 ≤ 35.0 kg/m2 且筛选时体重至少 45 kg
• IPF的诊断
• 用力呼气肺活量 (FVC) > 50% 预测值和肺一氧化碳弥散量 (DLCO) > 35% 预测值
• 患有 IPF 的受试者将是那些根据 NICE 标准不符合抗纤维化治疗条件的受试者，或者是不能耐受或拒绝立即开始标准一线抗纤维化治疗的受试者。

• 怀孕问题：

  • 女性受试者必须具有非生育潜力或如果具有生育潜力，受试者不得怀孕或哺乳，并且必须同意在研究期间和最后一次服用研究药物后 30 天内使用高效的避孕方法
  • 男性受试者必须同意使用避孕套来防止潜在的胎儿或伴侣通过精液接触，此外还必须在研究期间和最后一次研究药物给药后 30 天内对有生育能力的女性伴侣使用高效的妊娠预防措施
  • 受试者必须同意在最后一次研究药物给药后 30 天内不捐献卵子或精子
• 能够理解在筛选时和第 1 天给药前（如适用）使用雾化器设备的正确方法

D 部分（微量示踪剂）：

• 健康、成年、男性、18 至 60 岁（含），正在筛选。
• 筛选时 BMI ≥ 18.0 且 ≤ 30.0 kg/m2 且筛选时体重至少 50 kg。
• 研究者或指定人员认为没有临床上重要的病史、身体检查、肺活量测定、生命体征或心电图，身体健康。
• FEV1 ≥ 80% 在筛选时和给药前预测。
• 在筛选和第 -1 天的实验室评估结果中没有临床显着异常，视情况而定，由研究者和申办者的医疗监督员酌情决定。

• 怀孕问题：

  • 男性受试者必须同意使用避孕套以防止潜在的胎儿或伴侣通过精液接触，此外还必须在研究期间和最后一次研究药物给药后 90 天内对有生育能力的女性伴侣使用高效的妊娠预防措施
  • 受试者必须同意在最后一次研究药物给药后 30 天内不捐献卵子或精子
• 能够理解在筛选时和第 1 天给药前（如适用）使用雾化器设备的正确方法

排除标准：

A 和 B 部分：

• 研究者或指定人员认为具有临床意义的医学或精神状况或疾病的病史或存在

• 筛选时或给药前心电图测量异常（三个单独的心电图测量中的任何一个）表明二度或三度房室传导阻滞，或以下一项或多项：

  • QRS > 120 毫秒
  • QTcF > 450 毫秒（男性）或 > 460 毫秒（女性）
  • PR 间期 > 220 毫秒
• 已知的先天性长 QT 综合征的个人或家族史或已知的猝死家族史。
• 在筛选时或第 1 天给药前，仰卧静息心动过缓（脉搏 < 40 次/分钟 [bpm]）或仰卧静息心动过速（脉搏 > 100 bpm）。
• 由估计的肾小球滤过率 (eGFR) <90mL/min/1.73m^2 定义的异常肾功能 在筛选
• 具有临床意义的低血压发作史或昏厥、头晕或头晕症状。
• 临床相关神经系统疾病的病史或症状，包括短暂性脑缺血发作、中风、癫痫发作或行为障碍。
• 淋巴瘤、白血病或其他类型恶性肿瘤的病史（完全切除的鳞状细胞癌或基底细胞癌除外）。
• 筛选后 6 周内出现任何被研究者和发起人的医学监测员认为具有临床意义的呼吸道感染迹象。
• 当前有细菌、寄生虫、真菌或病毒感染；筛选前 6 个月内任何需要住院治疗或静脉注射抗生素的感染；筛选前 2 周内需要口服或局部抗微生物治疗的任何非呼吸道感染；不止一次带状疱疹感染的病史。
• 受试者有任何可能影响药物给药、沉积或吸收或进行肺功能测量（肺活量测定）的能力的口喉或呼吸道疾病（包括但不限于之前的手术），由研究者或发起人。
• 给药前过去 2 年内有酒精中毒或药物滥用史或存在。
• 筛选或第 -1 天的尿液滥用药物检测结果呈阳性。
• 在筛选或第 -1 天尿液或呼吸酒精结果呈阳性。
• 男性每周定期饮酒 > 21 单位或女性每周 > 14 单位，根据类型，一单位 = ½ 品脱啤酒、25 毫升 40% 烈酒或一杯 125 毫升葡萄酒。
• 过量摄入咖啡因（即每天超过 5 杯咖啡/茶，或等同物，定期）。
• 对药物、乳胶过敏、创可贴、粘性敷料或医用胶带过敏的历史，具有由研究者或指定人员确定的临床显着反应。
• 严重过敏反应史（包括过敏反应），或对任何食物、昆虫或蜜蜂叮咬的严重超敏反应或异质反应，或既往哮喘病史（例如，急性严重哮喘发作）。
• 对 TD-1058、相关化合物（例如 ALK5 抑制剂）、核黄素或赋形剂有超敏反应或异质反应史或存在，包括严重的牛奶蛋白过敏。
• 在筛选前 6 个月内使用或曾经使用烟草或含尼古丁产品（例如，香烟、雪茄、咀嚼烟草、鼻烟、贴片等），或有 > 5 包年的历史。
• 在筛选前 8 周内接种过活病毒疫苗（例如，麻疹-腮腺炎-风疹、水痘带状疱疹、带状疱疹、口服脊髓灰质炎病毒、FluMist、减毒伤寒疫苗或减毒轮状病毒疫苗）和/或不愿意的受试者在完成最后一次研究访问后至少 8 周内避免使用活病毒疫苗。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、甲型肝炎病毒 (HAV) 抗体筛查的阳性结果（抗 HAV：免疫球蛋白 (Ig)G 和 IgM 均呈阳性，在没有 IgM 阳性的情况下 IgG 阳性是可接受的），乙型肝炎表面抗原(HBsAg) 或丙型肝炎病毒 (HCV)。
• 2019 年活动性冠状病毒病 (COVID-19) 检测呈阳性的受试者。
• 有潜伏性或活动性结核病史的受试者，包括筛选时 QuantiFeron® 测试结果呈阳性。
• 在首次给药前 56 天内献血（≥ 400 mL）或血浆，或大量失血（包括之前参与研究的血液采样要求量）
• 参与另一项临床研究（包括医疗器械研究）并在小分子药物的 90 天内（如果超过 90 天，则为研究药物的 5 个半衰期）或生物制剂的 60 天（或 5 个半衰期）内收到研究产品如果超过 60 天，则在给药前服用研究药物。 90 天/60 天/5 个半衰期窗口将从先前研究中最后一次给药的日期到当前研究的第 1 天得出。
• 出于任何原因被研究者认为不适合本研究的受试者；或有任何会混淆或干扰研究药物的安全性、耐受性或 PK 评估的情况；或无法遵守研究方案。

C 部分（IPF 受试者）：

• 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。 ALT、AST 和总胆红素 >1.5xULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）。
• 筛选时或给药前的心电图测量异常，男性 QTcF > 450 毫秒，女性 QTcF > 460 毫秒。
• 给药前 8 周内 IPF 恶化或上呼吸道或下呼吸道感染。
• 严重并存的慢性阻塞性肺病，例如 FEV1 < 60% 预计值。
• 目前正在服用吡非尼酮或尼达尼布或在第 1 天首次给药前 30 天内接受过吡非尼酮或尼达尼布的受试者。使用抗纤维化治疗作为其标准护理治疗的受试者不包括在研究中，并且不得退出现有的IPF 护理治疗标准以满足研究资格标准
• 规定的长期连续家庭氧疗（不排除间歇性使用氧气且仅用于缓解症状的患者）。
• 饮酒史经常超过：男性平均每周摄入量 > 21 个单位或女性 > 14 个单位。 一个单位相当于 8 克酒精：半品脱（~240 毫升）啤酒、1 杯（~125 毫升）葡萄酒或 1 杯（~25 毫升）烈酒。
• 尿可替宁水平表明在筛选前 3 个月内有吸烟史或经常使用含烟草或尼古丁的产品。
• 对任何研究药物或其成分（即核黄素）敏感的历史或药物或其他过敏的历史，研究者或医疗监督员认为，禁忌他们的参与。
• 有潜伏性或活动性结核病史的受试者，包括筛选时 QuantiFeron® 测试结果呈阳性。
• 对活跃的 COVID-19 测试呈阳性的受试者。
• HIV 抗体检测呈阳性。
• 在筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内存在 HBsAg、丙型肝炎抗体检测结果阳性。 仅当获得确认的阴性丙型肝炎核糖核酸 (RNA) RT-PCR 测试时，才可以招募因先前已解决的疾病而具有阳性丙型肝炎抗体的受试者。
• 筛选或第 1 天时尿液滥用药物检测结果呈阳性。
• 在筛选或第 1 天尿液或呼吸酒精结果呈阳性。
• 在首次给药前 56 天内献血（≥ 400 mL）或血浆，或大量失血（包括之前参与研究的血液采样要求量）。
• 参与另一项临床研究（包括医疗器械研究）并在小分子药物的 90 天内（如果超过 90 天，则为研究药物的 5 个半衰期）或生物制剂的 60 天（或 5 个半衰期）内收到研究产品如果超过 60 天，则在给药前服用研究药物。 90 天/60 天/5 个半衰期窗口将从先前研究中最后一次给药的日期到当前研究的第 1 天得出。
• 在第 1 天首次给药前的 12 个月内参加了 4 次以上的临床试验。
• 筛选时仰卧静息心动过缓（脉搏 < 40 次/分钟 [bpm]）或仰卧静息心动过速（脉搏 > 100 bpm）
• eGRF 定义的肾功能异常 < 60 mL/min/1.73m^2 在筛选
• 淋巴瘤、白血病或其他类型恶性肿瘤的病史（完全切除的鳞状细胞癌或基底细胞癌除外）。
• 在筛选前 8 周内接种过活病毒疫苗（例如，麻疹-腮腺炎-风疹、水痘带状疱疹、带状疱疹、口服脊髓灰质炎病毒、FluMist、减毒伤寒疫苗或减毒轮状病毒疫苗）和/或不愿意的受试者在完成最后一次研究访问后至少 8 周内避免使用活病毒疫苗。
• 对 TD-1058、相关化合物（例如 ALK5 抑制剂）、核黄素或赋形剂有超敏反应或异质反应史或存在，包括严重的牛奶蛋白过敏。
• 对象之前收到过 TD-1058。

D 部分（微量示踪剂）：

• 研究者或指定人员认为具有临床意义的医学或精神状况或疾病的病史或存在。

• 筛选时或给药前心电图测量异常（三个单独的心电图测量中的任何一个）表明二度或三度房室传导阻滞，或以下一项或多项：

  • QRS > 120 毫秒
  • QTcF > 450 毫秒
  • PR 间期 > 220 毫秒。
• 已知的先天性长 QT 综合征的个人或家族史或已知的猝死家族史。
• 在筛选时或第 1 天给药前出现仰卧静息心动过缓（脉搏 < 40 bpm）或仰卧静息心动过速（脉搏 > 100 bpm）。
• 具有临床意义的低血压发作史或昏厥、头晕或头晕症状。
• 临床相关神经系统疾病的病史或症状，包括短暂性脑缺血发作、中风、癫痫发作或行为障碍。
• 淋巴瘤、白血病或其他类型恶性肿瘤的病史（完全切除的鳞状细胞癌或基底细胞癌除外）。
• 筛选后 6 周内出现任何被研究者和发起人的医学监测员认为具有临床意义的呼吸道感染迹象。
• 当前有细菌、寄生虫、真菌或病毒感染；筛选前 6 个月内任何需要住院治疗或静脉注射抗生素的感染；筛选前 2 周内需要口服或局部抗菌治疗的任何非呼吸道感染；不止一次带状疱疹感染的病史。
• 受试者有任何可能影响药物给药、沉积或吸收或能力的口喉、鼻咽或呼吸道疾病（包括但不限于既往手术史，例如鼻中隔缺损、穿孔）进行肺功能测量（肺活量测定），由研究者或发起人确定。
• 给药前过去 2 年内有酒精中毒或药物滥用史或存在。
• 筛选或第 -1 天的尿液滥用药物检测结果呈阳性。
• 在筛选或第 -1 天尿液或呼吸酒精结果呈阳性。
• 每周经常饮酒 > 21 单位，一单位 = ½ 品脱啤酒、25 毫升 40% 烈酒或一杯 125 毫升葡萄酒，具体取决于类型。
• 过量摄入咖啡因（即每天超过 5 杯咖啡/茶，或等同物，定期）。
• 对药物、乳胶过敏、创可贴、粘性敷料或医用胶带过敏的历史，具有由研究者或指定人员确定的临床显着反应。
• 严重过敏反应史（包括过敏反应），或对任何食物、昆虫或蜜蜂叮咬的严重超敏反应或异质反应，或既往哮喘病史（例如，急性严重哮喘发作）。
• 对 TD-1058、相关化合物（例如 ALK5 抑制剂）、核黄素或赋形剂有超敏反应或异质反应史或存在，包括严重的牛奶蛋白过敏。
• 在筛选前 6 个月内使用或曾经使用烟草或含尼古丁产品（例如，香烟、雪茄、咀嚼烟草、鼻烟、贴片等），或有 > 5 包年的历史。
• 在筛选前 8 周内接种过活病毒疫苗（例如，麻疹-腮腺炎-风疹、水痘带状疱疹、带状疱疹、口服脊髓灰质炎病毒、FluMist、减毒伤寒疫苗或减毒轮状病毒疫苗）和/或不愿意的受试者在完成最后一次研究访问后至少 8 周内避免使用活病毒疫苗。
• 筛查 HIV、HAV 抗体（抗 HAV：IgG 和 IgM 均为阳性，IgG 阳性但无 IgM 阳性是可接受的）、HBsAg 或 HCV 的阳性结果。
• 对活跃的 COVID-19 测试呈阳性的受试者。
• 有潜伏性或活动性结核病史的受试者，包括筛选时 QuantiFeron® 测试结果呈阳性。
• 受试者无法避免或预期使用任何药物、草药或维生素补充剂
• 根据研究者或指定人员的意见，受试者的饮食限制与研究地点可以提供的饮食不相容，或者在研究期间不愿意避免食用受限制的食物和饮料
• 在首次给药前 56 天内献血（≥ 400 mL）或血浆，或大量失血（包括之前参与研究的血液采样要求量）。
• 在给药前的最后 6 个月内捐献骨髓。
• 参加另一项临床研究（包括医疗器械研究）并在 90 天内收到研究产品。 90 天窗口将从先前研究中最后一次给药的日期到当前研究的第 1 天得出。
• 过去 12 个月内辐射暴露（包括本研究中的辐射暴露，不包括背景辐射但包括诊断 X 射线和其他医疗暴露）超过 5 mSv 或过去 5 年超过 10 mSv 的受试者。 2017 年电离辐射（医疗暴露）条例 [23] 中定义的职业暴露工人不得参与该研究。
• 在过去 12 个月内在吸收、代谢和排泄研究中使用过研究药物的受试者