TD-1058 Primeiro estudo em humanos em indivíduos saudáveis ​​e indivíduos com fibrose pulmonar idiopática

Critério de inclusão:

Partes A e B:

• Saudável, adulto, masculino ou feminino, de 18 a 60 anos, inclusive, na Triagem
• Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2 e pesa pelo menos 50 kg na triagem
• Clinicamente saudável, sem histórico médico clinicamente significativo, exame físico, espirometria, sinais vitais ou ECGs, conforme considerado pelo Investigador ou pessoa designada
• Volume expiratório forçado de 1 segundo (FEV1) ≥80% previsto na triagem e antes da dosagem
• Nenhuma anormalidade clinicamente significativa nos resultados das avaliações laboratoriais na triagem e na visita agendada entre o dia -7 e o dia -2, conforme aplicável, e a critério do investigador e do monitor médico do patrocinador.

• Preocupações com a gravidez:

  • As participantes do sexo feminino devem ter potencial para não engravidar ou ter potencial para engravidar, a participante não deve estar grávida ou amamentando e deve concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante o estudo e até 30 dias após a última dose da medicação do estudo
  • Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar preservativos para evitar a exposição potencial do feto ou do parceiro através do fluido seminal, além do uso de medidas de prevenção de gravidez altamente eficazes com parceiras com potencial para engravidar durante o estudo e até 30 dias após a última dose da medicação do estudo
  • Os indivíduos devem concordar em não doar óvulos ou esperma até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Capaz de entender a técnica correta para o uso do(s) dispositivo(s) nebulizador(es) na Triagem, Dia -1, e antes da dosagem no Dia 1, conforme aplicável
• Compreende os procedimentos do estudo no formulário de consentimento informado (TCLE) e está disposto e é capaz de cumprir o protocolo
• Somente Parte B: Disposto a se submeter a 2 procedimentos de broncoscopia e deve ser capaz de tolerar a broncoscopia na Triagem

Parte C (Indivíduos com FPI):

• Indivíduos do sexo masculino ≥ 45 anos e indivíduos do sexo feminino ≥ 55 anos na Triagem
• Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 e ≤ 35,0 kg/m2 e pesa pelo menos 45 kg na triagem
• Diagnóstico de FPI
• Capacidade vital expiratória forçada (CVF) > 50% prevista e capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) > 35% prevista
• Indivíduos com IPF serão aqueles que não são elegíveis para tratamento antifibrótico de acordo com os critérios do NICE ou os indivíduos que são intolerantes ou recusaram o início imediato da terapia padrão de primeira linha com antifibróticos.

• Preocupações com a gravidez:

  • As participantes do sexo feminino devem ter potencial para não engravidar ou ter potencial para engravidar, a participante não deve estar grávida ou amamentando e deve concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante o estudo e até 30 dias após a última dose da medicação do estudo
  • Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar preservativos para evitar a exposição potencial do feto ou do parceiro através do fluido seminal, além do uso de medidas de prevenção de gravidez altamente eficazes com parceiras com potencial para engravidar durante o estudo e até 30 dias após a última dose da medicação do estudo
  • Os indivíduos devem concordar em não doar óvulos ou esperma até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Capaz de entender a técnica correta para o uso do(s) dispositivo(s) nebulizador(es) na Triagem e antes da dosagem no Dia 1, conforme aplicável

Parte D (Microtracer):

• Saudável, adulto, masculino, de 18 a 60 anos, inclusive, na Triagem.
• IMC ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2 na triagem e peso mínimo de 50 kg na triagem.
• Clinicamente saudável, sem histórico médico clinicamente significativo, exame físico, espirometria, sinais vitais ou ECGs, conforme considerado pelo Investigador ou pessoa designada.
• VEF1 ≥80% previsto na triagem e antes da dosagem.
• Nenhuma anormalidade clinicamente significativa nos resultados das avaliações laboratoriais na triagem e no dia -1, conforme aplicável e a critério do investigador e do monitor médico do patrocinador.

• Preocupações com a gravidez:

  • Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar preservativos para evitar a exposição potencial do feto ou do parceiro através do fluido seminal, além do uso de medidas de prevenção de gravidez altamente eficazes com parceiras com potencial para engravidar durante o estudo e até 90 dias após a última dose da medicação do estudo
  • Os indivíduos devem concordar em não doar óvulos ou esperma até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Capaz de entender a técnica correta para o uso do(s) dispositivo(s) nebulizador(es) na Triagem e antes da dosagem no Dia 1, conforme aplicável

Critério de exclusão:

Partes A e B:

• Histórico ou presença de condição ou doença médica ou psiquiátrica clinicamente significativa na opinião do Investigador ou pessoa designada

• Medições anormais de ECG na Triagem (qualquer uma das três medições individuais de ECG) ou antes da dosagem indicando um bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, ou um ou mais dos seguintes:

  • QRS > 120 ms
  • QTcF > 450 ms (homens) ou > 460 ms (mulheres)
  • Intervalo PR > 220 ms
• História pessoal ou familiar conhecida de síndrome congênita do QT longo ou história familiar conhecida de morte súbita.
• Bradicardia supina em repouso (pulso < 40 batimentos por minuto [bpm]) ou taquicardia supina em repouso (pulso > 100 bpm) na Triagem ou antes da dosagem no Dia 1.
• Função renal anormal definida pela taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <90mL/min/1,73m^2 na triagem
• História de episódios de hipotensão clinicamente significativos ou sintomas de desmaio, tontura ou atordoamento.
• História ou sintomas de doença neurológica clinicamente relevante, incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, distúrbio convulsivo ou distúrbios comportamentais.
• História de linfoma, leucemia ou outros tipos de malignidade (exceto para câncer escamoso ou basocelular completamente ressecado).
• Quaisquer sinais de infecção do trato respiratório dentro de 6 semanas após a triagem que sejam considerados clinicamente significativos pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador.
• Tem uma infecção bacteriana, parasitária, fúngica ou viral atual; qualquer infecção que exija hospitalização ou antibióticos intravenosos dentro de 6 meses antes da Triagem; qualquer infecção do trato não respiratório que exija tratamento antimicrobiano oral ou tópico dentro de 2 semanas antes da triagem; uma história de mais de um episódio de infecção por herpes zoster.
• O sujeito tem qualquer condição do trato oro-laríngeo ou respiratório (incluindo, mas não limitado a, cirurgia anterior) que possa afetar a administração, deposição ou absorção de medicamentos, ou a capacidade de realizar medições da função pulmonar (espirometria), conforme determinado pelo Investigador ou Patrocinador.
• História ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos antes da dosagem.
• Resultado positivo do teste de drogas de abuso na urina na Triagem ou no Dia -1.
• Resultados positivos de álcool na urina ou no hálito na Triagem ou no Dia -1.
• Consumo regular de álcool > 21 unidades por semana para homens ou > 14 unidades por semana para mulheres, com uma unidade = ½ litro de cerveja, uma dose de 25 mL de destilado a 40% ou uma taça de vinho de 125 mL, dependendo do tipo.
• Ingestão excessiva de cafeína (ou seja, mais de 5 xícaras de café/chá por dia, ou equivalente, regularmente).
• Histórico de hipersensibilidade a drogas, alergia ao látex, band-aids, curativo adesivo ou esparadrapo, com uma reação clinicamente significativa, conforme determinado pelo investigador ou pessoa designada.
• História de reação alérgica grave (incluindo anafilaxia), ou hipersensibilidade grave ou reação idiossincrática a qualquer alimento, picada de inseto ou abelha, ou estado asmático anterior (por exemplo, ataques agudos de asma grave).
• História ou presença de hipersensibilidade ou reação idiossincrática a TD-1058, compostos relacionados (por exemplo, inibidores de ALK5), riboflavina ou excipientes, incluindo alergia grave à proteína do leite.
• Usa ou usou tabaco ou produtos contendo nicotina (por exemplo, cigarros, charutos, tabaco de mascar, rapé, adesivos, etc.) dentro de 6 meses antes da triagem, ou tem um histórico de > 5 anos-maço.
• Indivíduo que recebeu uma vacina viral viva (por exemplo, sarampo-caxumba-rubéola, varicela zoster, herpes zoster, vírus oral da poliomielite, FluMist, vacina atenuada contra febre tifóide ou vacina atenuada contra rotavírus) dentro de 8 semanas antes da triagem e/ou não está disposto evitar vacinas virais vivas por até pelo menos 8 semanas após a conclusão da visita final do estudo.
• Resultados positivos na Triagem para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), anticorpos para o vírus da hepatite A (HAV) (anti-HAV: ambas as imunoglobulinas (Ig)G e IgM positivas, IgG positivo na ausência de IgM positivo é aceitável), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou vírus da hepatite C (HCV).
• Indivíduo que testa positivo para doença ativa de Coronavírus 2019 (COVID-19).
• Sujeito com histórico de tuberculose latente ou ativa, incluindo resultado positivo do teste QuantiFeron® na triagem.
• Doação de sangue (≥ 400 mL) ou plasma, ou perda significativa de sangue dentro de 56 dias antes da primeira dosagem (incluindo volumes de amostra de sangue necessários para participação em estudo anterior)
• Participação em outro estudo clínico (incluindo estudo de dispositivo médico) e recebeu um produto experimental dentro de 90 dias para medicamentos de moléculas pequenas (ou 5 meias-vidas do medicamento experimental se for superior a 90 dias) ou 60 dias para produtos biológicos (ou 5 meias-vidas do medicamento experimental se for superior a 60 dias) antes da dosagem. A janela de 90 dias/60 dias/5 meias-vidas será derivada da data da última dosagem no estudo anterior até o Dia 1 do estudo atual.
• Sujeito que, por qualquer motivo, seja considerado pelo Investigador como inadequado para este estudo; ou tem qualquer condição que possa confundir ou interferir na avaliação da segurança, tolerabilidade ou farmacocinética do medicamento experimental; ou é incapaz de cumprir o protocolo do estudo.

Parte C (Indivíduos com FPI):

• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos). ALT, AST e bilirrubina total >1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Medições anormais de ECG na triagem (qualquer uma das três medições individuais de ECG) ou antes da dosagem indicada por QTcF > 450 ms para homens, QTcF > 460 ms para mulheres.
• Exacerbação da FPI ou infecção do trato respiratório superior ou inferior nas 8 semanas anteriores à administração.
• Doença pulmonar obstrutiva crônica coexistente grave, por exemplo VEF1 < 60% do previsto.
• Atualmente tomando Pirfenidona ou Nintedanibe ou que receberam Pirfenidona ou Nintedanibe nos 30 dias anteriores à primeira dosagem no Dia 1. Indivíduos usando terapia antifibrótica como tratamento padrão não devem ser incluídos no estudo e não devem retirar-se IPF padrão de tratamentos de cuidados, a fim de cumprir os critérios de elegibilidade do estudo
• Oxigenoterapia domiciliar contínua de longo prazo prescrita (aqueles cujo uso de oxigênio é intermitente e apenas para alívio dos sintomas não são excluídos).
• Histórico de consumo regular de álcool acima de: Ingestão semanal média de > 21 unidades para homens ou > 14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (~240 ml) de cerveja, 1 copo (~125 ml) de vinho ou 1 medida (~25 ml) de destilado.
• Níveis de cotinina urinária indicativos de tabagismo ou histórico ou uso regular de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 3 meses antes da triagem.
• História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes (isto é, riboflavina) ou história de alergia a medicamentos ou outra que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indica sua participação.
• Sujeito com histórico de tuberculose latente ou ativa, incluindo resultado positivo do teste QuantiFeron® na triagem.
• Sujeito que testa positivo para COVID-19 ativo.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Presença de HBsAg, resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com anticorpo positivo para Hepatite C devido a doença previamente resolvida podem ser inscritos, somente se um teste de RT-PCR de ácido ribonucleico (RNA) confirmatório negativo para Hepatite C for obtido.
• Resultado positivo do teste de drogas de abuso na urina na Triagem ou Dia 1.
• Resultados positivos de álcool na urina ou no hálito na Triagem ou no Dia 1.
• Doação de sangue (≥ 400 mL) ou plasma, ou perda significativa de sangue dentro de 56 dias antes da primeira dosagem (incluindo volumes de amostra de sangue necessários para participação em estudos anteriores).
• Participação em outro estudo clínico (incluindo estudo de dispositivo médico) e recebeu um produto experimental dentro de 90 dias para medicamentos de moléculas pequenas (ou 5 meias-vidas do medicamento experimental se for superior a 90 dias) ou 60 dias para produtos biológicos (ou 5 meias-vidas do medicamento experimental se for superior a 60 dias) antes da dosagem. A janela de meias-vidas de 90 dias/60 dias/5 será derivada da data da última dosagem no estudo anterior até o Dia 1 do estudo atual.
• Participou em mais de 4 ensaios clínicos dentro de 12 meses antes da primeira dosagem no Dia 1.
• Bradicardia supina em repouso (pulso < 40 batimentos por minuto [bpm]) ou taquicardia supina em repouso (pulso > 100 bpm) na Triagem
• Função renal anormal definida por eGRF < 60 mL/min/1,73m^2 na triagem
• História de linfoma, leucemia ou outros tipos de malignidade (exceto para câncer escamoso ou basocelular completamente ressecado).
• Indivíduo que recebeu uma vacina viral viva (por exemplo, sarampo-caxumba-rubéola, varicela zoster, herpes zoster, vírus oral da poliomielite, FluMist, vacina atenuada contra febre tifóide ou vacina atenuada contra rotavírus) dentro de 8 semanas antes da triagem e/ou não está disposto evitar vacinas virais vivas por até pelo menos 8 semanas após a conclusão da visita final do estudo.
• História ou presença de hipersensibilidade ou reação idiossincrática a TD-1058, compostos relacionados (por exemplo, inibidores de ALK5), riboflavina ou excipientes, incluindo alergia grave à proteína do leite.
• O assunto recebeu anteriormente TD-1058.

Parte D (Microtracer):

• Histórico ou presença de condição ou doença médica ou psiquiátrica clinicamente significativa na opinião do Investigador ou pessoa designada.

• Medições anormais de ECG na Triagem (qualquer uma das três medições individuais de ECG) ou antes da dosagem indicando um bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, ou um ou mais dos seguintes:

  • QRS > 120 ms
  • QTcF > 450 ms
  • Intervalo PR > 220 mseg.
• História pessoal ou familiar conhecida de síndrome congênita do QT longo ou história familiar conhecida de morte súbita.
• Bradicardia supina em repouso (pulso < 40 bpm) ou taquicardia supina em repouso (pulso > 100 bpm) na Triagem ou antes da dosagem no Dia 1.
• História de episódios de hipotensão clinicamente significativos ou sintomas de desmaio, tontura ou atordoamento.
• História ou sintomas de doença neurológica clinicamente relevante, incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, distúrbio convulsivo ou distúrbios comportamentais.
• História de linfoma, leucemia ou outros tipos de malignidade (exceto para câncer escamoso ou basocelular completamente ressecado).
• Quaisquer sinais de infecção do trato respiratório dentro de 6 semanas após a triagem que sejam considerados clinicamente significativos pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador.
• Tem uma infecção bacteriana, parasitária, fúngica ou viral atual; qualquer infecção que exija hospitalização ou antibióticos intravenosos dentro de 6 meses antes da Triagem; qualquer infecção do trato não respiratório que exija tratamento antimicrobiano oral ou tópico dentro de 2 semanas antes da triagem; uma história de mais de um episódio de infecção por herpes zoster.
• O sujeito tem qualquer condição do trato oro-laríngeo, nasofaríngeo ou respiratório (incluindo, mas não limitado a, cirurgia anterior, por exemplo, defeitos do septo nasal, perfuração) que possa afetar a administração, deposição ou absorção de medicamentos, ou capacidade para realizar medições da função pulmonar (espirometria), conforme determinado pelo Investigador ou Patrocinador.
• História ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos antes da dosagem.
• Resultado positivo do teste de drogas de abuso na urina na Triagem ou no Dia -1.
• Resultados positivos de álcool na urina ou no hálito na Triagem ou no Dia -1.
• Consumo regular de álcool > 21 unidades por semana, com uma unidade = ½ litro de cerveja, uma dose de 25 mL de destilado a 40% ou uma taça de vinho de 125 mL, dependendo do tipo.
• Ingestão excessiva de cafeína (ou seja, mais de 5 xícaras de café/chá por dia, ou equivalente, regularmente).
• Histórico de hipersensibilidade a drogas, alergia ao látex, band-aids, curativo adesivo ou esparadrapo, com uma reação clinicamente significativa, conforme determinado pelo investigador ou pessoa designada.
• História de reação alérgica grave (incluindo anafilaxia), ou hipersensibilidade grave ou reação idiossincrática a qualquer alimento, picada de inseto ou abelha, ou estado asmático anterior (por exemplo, ataques agudos de asma grave).
• História ou presença de hipersensibilidade ou reação idiossincrática a TD-1058, compostos relacionados (por exemplo, inibidores de ALK5), riboflavina ou excipientes, incluindo alergia grave à proteína do leite.
• Usa ou usou tabaco ou produtos contendo nicotina (por exemplo, cigarros, charutos, tabaco de mascar, rapé, adesivos, etc.) dentro de 6 meses antes da triagem, ou tem um histórico de > 5 anos-maço.
• Indivíduo que recebeu uma vacina viral viva (por exemplo, sarampo-caxumba-rubéola, varicela zoster, herpes zoster, vírus oral da poliomielite, FluMist, vacina atenuada contra febre tifóide ou vacina atenuada contra rotavírus) dentro de 8 semanas antes da triagem e/ou não está disposto evitar vacinas virais vivas por até pelo menos 8 semanas após a conclusão da visita final do estudo.
• Resultados positivos na Triagem para HIV, anticorpos HAV (anti-HAV: ambos IgG e IgM positivos, IgG positivo na ausência de IgM positivo é aceitável), HBsAg ou HCV.
• Sujeito que testa positivo para COVID-19 ativo.
• Sujeito com histórico de tuberculose latente ou ativa, incluindo resultado positivo do teste QuantiFeron® na triagem.
• O sujeito é incapaz de abster-se ou antecipar o uso de qualquer medicamento, remédios fitoterápicos ou suplementos vitamínicos
• O sujeito tem restrições alimentares incompatíveis com a dieta que pode ser fornecida pelo local do estudo, na opinião do investigador ou pessoa designada ou não está disposto a abster-se de consumir alimentos e bebidas restritos durante o estudo
• Doação de sangue (≥ 400 mL) ou plasma, ou perda significativa de sangue dentro de 56 dias antes da primeira dosagem (incluindo volumes de amostra de sangue necessários para participação em estudo anterior.
• Doação de medula óssea nos últimos 6 meses antes da dosagem.
• Participação em outro estudo clínico (incluindo estudo de dispositivo médico) e recebeu um produto experimental em 90 dias. A janela de 90 dias será derivada da data da última dosagem no estudo anterior até o Dia 1 do estudo atual.
• Sujeito para quem a exposição à radiação, incluindo a do presente estudo, excluindo a radiação de fundo, mas incluindo raios-x de diagnóstico e outras exposições médicas, excede 5 mSv nos últimos 12 meses ou 10 mSv nos últimos 5 anos. Nenhum trabalhador exposto ocupacionalmente, conforme definido nos Regulamentos de Radiação Ionizante (Exposição Médica) de 2017 [23], deve participar do estudo.
• Indivíduos que receberam um medicamento experimental em um estudo de absorção, metabolismo e excreção nos últimos 12 meses