TD-1058健康な被験者と特発性肺線維症の被験者を対象とした初のヒト研究

包含基準:

パート A と B:

• 健康な、成人、男性または女性、18 歳から 60 歳まで、スクリーニング時
• -ボディマス指数（BMI）≥18.0および≤30.0 kg / m2で、スクリーニング時の体重が少なくとも50 kg
• -医学的に健康で、臨床的に重要な病歴、身体検査、スパイロメトリー、バイタルサイン、または心電図がなく、治験責任医師または被指名人が判断した
• -1秒間の努力呼気量（FEV1）がスクリーニング時および投与前に予測された≥80％
• -7日目から2日目までにスケジュールされたスクリーニング時および来院時の検査室評価の結果に臨床的に重大な異常はなく、治験責任医師および治験依頼者の医療モニターの裁量によるもの。

• 妊娠に関する懸念:

  • -女性被験者は、出産の可能性がないか、または出産の可能性がある場合、被験者は妊娠または授乳中ではなく、研究中および研究薬の最後の投与から30日後まで、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります
  • 男性被験者は、精液を介した潜在的な胎児またはパートナーへの曝露を防ぐためにコンドームを使用することに同意する必要があります。さらに、研究中および研究薬の最終投与後30日まで、出産の可能性のある女性パートナーとの非常に効果的な妊娠防止手段を使用する必要があります。
  • 被験者は、治験薬の最終投与後30日まで卵子または精子を提供しないことに同意する必要があります
• -1日目のスクリーニング時、および1日目の投与前に、必要に応じてネブライザーデバイスを使用するための正しいテクニックを理解できる
• -インフォームドコンセントフォーム（ICF）の研究手順を理解し、プロトコルを喜んで順守できる
• パートBのみ：2回の気管支鏡検査を受ける意思があり、スクリーニング時に気管支鏡検査に耐えられる必要があります

パート C (IPF の被験者):

• -スクリーニング時に45歳以上の男性被験者および55歳以上の女性被験者
• -ボディマス指数（BMI）≥18.0および≤35.0 kg / m2で、スクリーニング時の体重が少なくとも45 kg
• IPFの診断
• 強制呼気肺活量 (FVC) > 50% 予測および一酸化炭素に対する肺の拡散能力 (DLCO) > 35% 予測
• IPFの被験者は、NICE基準による抗線維症治療の対象とならない人、または抗線維薬による標準的な一次治療に耐えられないか、すぐに開始することを拒否した被験者です。

• 妊娠に関する懸念:

  • -女性被験者は、出産の可能性がないか、または出産の可能性がある場合、被験者は妊娠または授乳中ではなく、研究中および研究薬の最後の投与から30日後まで、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります
  • 男性被験者は、精液を介した潜在的な胎児またはパートナーへの曝露を防ぐためにコンドームを使用することに同意する必要があります。さらに、研究中および研究薬の最終投与後30日まで、出産の可能性のある女性パートナーとの非常に効果的な妊娠防止手段を使用する必要があります。
  • 被験者は、治験薬の最終投与後30日まで卵子または精子を提供しないことに同意する必要があります
• -スクリーニング時、および1日目の投与前に、必要に応じてネブライザーデバイスを使用するための正しいテクニックを理解できる

パート D (マイクロトレーサー):

• 健康な成人、男性、18 歳から 60 歳まで、スクリーニング時。
• -スクリーニング時のBMI≧18.0および≦30.0kg/m2で、スクリーニング時の体重が少なくとも50kg。
• -臨床的に重要な病歴、身体検査、スパイロメトリー、バイタルサイン、またはECGがなく、治験責任医師または被指名人が判断した医学的に健康。
• -スクリーニング時および投与前に予測されるFEV1≧80％。
• -スクリーニングおよび1日目での検査室評価の結果に臨床的に重大な異常はなく、該当する場合、治験責任医師および治験依頼者の医療モニターの裁量による。

• 妊娠に関する懸念:

  • 男性被験者は、精液を介した潜在的な胎児またはパートナーへの曝露を防ぐためにコンドームを使用することに同意する必要があります。さらに、研究中および研究薬の最終投与後90日まで、出産の可能性のある女性パートナーとの非常に効果的な妊娠防止手段を使用する必要があります。
  • 被験者は、治験薬の最終投与後30日まで卵子または精子を提供しないことに同意する必要があります
• -スクリーニング時、および1日目の投与前に、必要に応じてネブライザーデバイスを使用するための正しいテクニックを理解できる

除外基準:

パート A と B:

• -治験責任医師または被指名人の意見における臨床的に重要な医学的または精神医学的状態または疾患の病歴または存在

• -スクリーニング時（3つの個別のECG測定値のいずれか）または投薬前の異常なECG測定値は、2度または3度の房室ブロック、または次の1つ以上を示します。

  • QRS > 120 ミリ秒
  • QTcF > 450 ミリ秒 (男性) または > 460 ミリ秒 (女性)
  • PR 間隔 > 220 ミリ秒
• -先天性QT延長症候群の既知の個人または家族歴、または突然死の既知の家族歴。
• -仰臥位安静時徐脈（パルス<40ビート/分[bpm]）または仰臥位安静時頻脈（パルス> 100 bpm） スクリーニング時または1日目の投与前。
• 推定糸球体濾過率（eGFR）<90mL/分/1.73m^2で定義される異常な腎機能 上映時
• -臨床的に重要な低血圧エピソードまたは失神、めまい、または立ちくらみの症状の病歴。
• -一過性脳虚血発作、脳卒中、発作性障害、または行動障害を含む、臨床的に関連する神経疾患の病歴または症状。
• -リンパ腫、白血病、または他の種類の悪性腫瘍の病歴（完全に切除された扁平上皮がんまたは基底細胞がんを除く）。
• -スクリーニングから6週間以内の呼吸器感染症の兆候は、治験責任医師およびスポンサーのメディカルモニターによって臨床的に重要であると見なされます。
• 現在、細菌、寄生虫、真菌、またはウイルスに感染しています。 -スクリーニング前の6か月以内の入院または静脈内抗生物質を必要とする感染; -スクリーニング前の2週間以内に経口または局所抗菌治療を必要とする非呼吸器感染症;帯状ヘルペス感染症の複数のエピソードの病歴。
• -被験者は、口腔喉頭または気道（以前の手術を含むがこれに限定されない）の状態を持っている可能性があり、薬物の投与、沈着、または吸収、または肺機能測定（スパイロメトリー）を実行する能力に影響を与える可能性があります。治験責任医師またはスポンサー。
• -過去2年以内のアルコール依存症または薬物乱用の履歴または存在 投与前。
• -スクリーニングまたは-1日目の乱用尿検査結果が陽性。
• スクリーニング時または-1日目に陽性の尿または呼気アルコール結果。
• 定期的なアルコール消費量は、男性で週に 21 単位以上、女性で週に 14 単位以上で、1 単位 = ビール 1/2 パイント、アルコール度数 40% の 25 mL ショット、または種類に応じてグラス 125 mL のワイン。
• カフェインの過剰摂取 (つまり、定期的に 1 日 5 杯以上のコーヒー/紅茶、またはそれに相当するもの)。
• -薬物、ラテックスアレルギー、バンドエイド、粘着性包帯、または医療用テープに対する過敏症の病歴で、治験責任医師または被指名人によって決定された臨床的に重要な反応。
• 重度のアレルギー反応（アナフィラキシーを含む）、または食品、昆虫またはハチ刺されに対する重度の過敏症または特異な反応、または以前の状態の喘息（例：急性重度の喘息発作）の病歴。
• -TD-1058、関連化合物（ALK5阻害剤など）、リボフラビン、または重度の乳タンパク質アレルギーを含む賦形剤に対する過敏症または特異な反応の病歴または存在。
• -スクリーニング前の6か月以内にタバコまたはニコチンを含む製品（例：紙巻きタバコ、葉巻、噛みタバコ、嗅ぎタバコ、パッチなど）を使用または使用したことがある、または5パック年以上の歴史があります。
• -生ウイルスワクチン（例：麻疹-おたふくかぜ-風疹、水痘帯状疱疹、帯状疱疹、経口ポリオウイルス、FluMist、弱毒化腸チフスワクチン、または弱毒化ロタウイルスワクチン）を接種した被験者 スクリーニング前および/または望まない-最後の研究訪問の完了後、少なくとも8週間まで生ウイルスワクチンを避けるために。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）のスクリーニングでの陽性結果、A型肝炎ウイルス（HAV）抗体（抗HAV：免疫グロブリン（Ig）GとIgMの両方が陽性、IgM陽性の非存在下でのIgG陽性は許容されます）、B型肝炎表面抗原(HBsAg) または C 型肝炎ウイルス (HCV)。
• -アクティブなコロナウイルス病2019（COVID-19）の検査で陽性である被験者。
• -スクリーニングでの陽性のQuantiFeron®テスト結果を含む、潜在的または活動的な結核の病歴がある被験者。
• -血液（≥ 400 mL）または血漿の寄付、または最初の投与前の56日以内の重大な失血（以前の研究参加からの採血要求量を含む）
• 別の臨床研究（医療機器研究を含む）に参加し、低分子医薬品の場合は90日以内（または治験薬の5半減期が90日を超える場合）または生物製剤の場合は60日以内（または5半減期）に治験薬を受け取った60日以上の場合は治験薬の投与前）。 90 日 / 60 日 / 5 半減期ウィンドウは、前回の試験での最後の投与日から現在の試験の 1 日目までに導き出されます。
• -何らかの理由で、治験責任医師がこの研究に不適切であると見なした被験者;または、治験薬の安全性、忍容性、または PK の評価を混乱または妨害する状態にある;または研究プロトコルに準拠できません。

パート C (IPF の被験者):

• -肝疾患の現在または慢性の病歴、または既知の肝または胆道の異常（ギルバート症候群または無症候性胆石を除く）。 ALT、AST、および総ビリルビン >1.5xULN (ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが <35% の場合、分離ビリルビン >1.5xULN は許容されます)。
• -スクリーニング時（3つの個別のECG測定値のいずれか）または投与前の異常なECG測定値は、QTcFによって示されます 男性の場合は> 450ミリ秒、女性の場合はQTcF > 460ミリ秒。
• -投与前8週間のIPF増悪または上気道または下気道感染。
• -重度の併存する慢性閉塞性肺疾患、例えば FEV1 < 60% 予測。
• -現在ピルフェニドンまたはニンテダニブを服用している、または1日目の最初の投与前の30日以内にピルフェニドンまたはニンテダニブを投与された人。 治療の標準として抗線維症療法を使用している被験者は研究に含まれず、既存のものを撤回してはなりません-研究の適格基準を満たすためのIPF標準治療
• 処方された長期継続在宅酸素療法（酸素の使用が断続的で、症状の緩和のみを目的とするものは除外されません）。
• 定期的に以下を超えるアルコール摂取歴： 週平均摂取量が男性で 21 単位以上、または女性で 14 単位以上。 1 単位は 8 g のアルコールに相当します。ビール 1 パイント (~240 ml)、ワイン 1 杯 (~125 ml)、スピリッツ 1 杯 (~25 ml) です。
• -スクリーニング前3か月以内の喫煙または履歴、またはタバコまたはニコチンを含む製品の定期的な使用を示す尿中コチニンレベル。
• -いずれかの治験薬またはその成分（すなわち、リボフラビン）に対する過敏症の病歴、または治験責任医師またはメディカルモニターの意見では、彼らの参加を禁忌とする薬物またはその他のアレルギーの病歴。
• -スクリーニングでの陽性のQuantiFeron®テスト結果を含む、潜在的または活動的な結核の病歴がある被験者。
• アクティブな COVID-19 が陽性である被験者。
• HIV抗体の陽性検査。
• -HBsAgの存在、スクリーニング時または試験治療の初回投与前3か月以内のC型肝炎抗体検査結果が陽性。 -以前に解決された疾患によるC型肝炎抗体が陽性の被験者は、確認の陰性C型肝炎リボ核酸（RNA）RT-PCR検査が得られた場合にのみ、登録できます。
• スクリーニングまたは1日目で尿中薬物乱用検査結果が陽性。
• スクリーニングまたは1日目で尿または呼気アルコールが陽性。
• -血液（≥ 400 mL）または血漿の寄付、または最初の投与前の56日以内の重大な失血（以前の研究参加からの採血必要量を含む）。
• 別の臨床研究（医療機器研究を含む）に参加し、低分子医薬品の場合は90日以内（または治験薬の5半減期が90日を超える場合）または生物製剤の場合は60日以内（または5半減期）に治験薬を受け取った60日以上の場合は治験薬の投与前）。 90 日 / 60 日 / 5 半減期ウィンドウは、前回の試験での最後の投与日から現在の試験の 1 日目までに導き出されます。
• -1日目の最初の投与前の12か月以内に4つ以上の臨床試験に参加しました。
• -スクリーニング時の仰臥位安静時徐脈（脈拍 < 40 bpm [bpm]）または仰臥位安静時頻脈（脈拍 > 100 bpm）
• -eGRF で定義される異常な腎機能 < 60 mL/min/1.73m^2 上映時
• -リンパ腫、白血病、または他の種類の悪性腫瘍の病歴（完全に切除された扁平上皮がんまたは基底細胞がんを除く）。
• -生ウイルスワクチン（例：麻疹-おたふくかぜ-風疹、水痘帯状疱疹、帯状疱疹、経口ポリオウイルス、FluMist、弱毒化腸チフスワクチン、または弱毒化ロタウイルスワクチン）を接種した被験者 スクリーニング前および/または望まない-最後の研究訪問の完了後、少なくとも8週間まで生ウイルスワクチンを避けるために。
• -TD-1058、関連化合物（ALK5阻害剤など）、リボフラビン、または重度の乳タンパク質アレルギーを含む賦形剤に対する過敏症または特異な反応の病歴または存在。
• 被験者は以前にTD-1058を受け取っています。

パート D (マイクロトレーサー):

• -治験責任医師または被指名人の意見による、臨床的に重要な医学的または精神医学的状態または疾患の病歴または存在。

• -スクリーニング時（3つの個別のECG測定値のいずれか）または投薬前の異常なECG測定値は、2度または3度の房室ブロック、または次の1つ以上を示します。

  • QRS > 120 ミリ秒
  • QTcF > 450 ミリ秒
  • PR 間隔 > 220 ミリ秒。
• -先天性QT延長症候群の既知の個人または家族歴、または突然死の既知の家族歴。
• -仰臥位安静時徐脈（パルス<40 bpm）または仰臥位安静時頻脈（パルス> 100 bpm） スクリーニング時または1日目の投与前。
• -臨床的に重要な低血圧エピソードまたは失神、めまい、または立ちくらみの症状の病歴。
• -一過性脳虚血発作、脳卒中、発作性障害、または行動障害を含む、臨床的に関連する神経疾患の病歴または症状。
• -リンパ腫、白血病、または他の種類の悪性腫瘍の病歴（完全に切除された扁平上皮がんまたは基底細胞がんを除く）。
• -スクリーニングから6週間以内の呼吸器感染症の兆候は、治験責任医師およびスポンサーのメディカルモニターによって臨床的に重要であると見なされます。
• 現在、細菌、寄生虫、真菌、またはウイルスに感染しています。 -スクリーニング前の6か月以内の入院または静脈内抗生物質を必要とする感染; -スクリーニング前の2週間以内に経口または局所抗菌薬治療を必要とする非気道感染;帯状ヘルペス感染症の複数のエピソードの病歴。
• -被験者は、口喉頭、鼻咽頭、または気道の状態を持っています（これに限定されませんが、以前の手術、例えば、鼻中隔欠損症、穿孔など）薬物投与、沈着、または吸収、または能力に影響を与える可能性があります治験責任医師または治験依頼者の決定に従って、肺機能測定（スパイロメトリー）を実施するため。
• -過去2年以内のアルコール依存症または薬物乱用の履歴または存在 投与前。
• -スクリーニングまたは-1日目の乱用尿検査結果が陽性。
• スクリーニング時または-1日目に陽性の尿または呼気アルコール結果。
• 週に 21 単位以上の定期的なアルコール摂取。1 単位 = ビール 1/2 パイント、アルコール度数 40% の 25 mL ショット、または種類に応じてグラス 125 mL のワイン。
• カフェインの過剰摂取 (つまり、定期的に 1 日 5 杯以上のコーヒー/紅茶、またはそれに相当するもの)。
• -薬物、ラテックスアレルギー、バンドエイド、粘着性包帯、または医療用テープに対する過敏症の病歴で、治験責任医師または被指名人によって決定された臨床的に重要な反応。
• 重度のアレルギー反応（アナフィラキシーを含む）、または食品、昆虫またはハチ刺されに対する重度の過敏症または特異な反応、または以前の状態の喘息（例：急性重度の喘息発作）の病歴。
• -TD-1058、関連化合物（ALK5阻害剤など）、リボフラビン、または重度の乳タンパク質アレルギーを含む賦形剤に対する過敏症または特異な反応の病歴または存在。
• -スクリーニング前の6か月以内にタバコまたはニコチンを含む製品（例：紙巻きタバコ、葉巻、噛みタバコ、嗅ぎタバコ、パッチなど）を使用または使用したことがある、または5パック年以上の歴史があります。
• -生ウイルスワクチン（例：麻疹-おたふくかぜ-風疹、水痘帯状疱疹、帯状疱疹、経口ポリオウイルス、FluMist、弱毒化腸チフスワクチン、または弱毒化ロタウイルスワクチン）を接種した被験者 スクリーニング前および/または望まない-最後の研究訪問の完了後、少なくとも8週間まで生ウイルスワクチンを避けるために。
• -HIV、HAV抗体のスクリーニングでの陽性結果（抗HAV：IgGとIgMの両方が陽性、IgM陽性の非存在下でのIgG陽性は許容されます）、HBsAgまたはHCV。
• アクティブな COVID-19 が陽性である被験者。
• -スクリーニングでの陽性のQuantiFeron®テスト結果を含む、潜在的または活動的な結核の病歴がある被験者。
• -被験者は、薬、ハーブ療法、またはビタミンサプリメントの使用を控えることができない、またはそれらの使用を予期することができません
• -被験者は、治験責任医師または被指名人の意見で、研究施設が提供できる食事と相容れない食事制限を持っているか、研究中に制限された食べ物や飲み物の摂取を控えたくない
• -初回投与前56日以内の血液（≥ 400 mL）または血漿の寄付、または重大な失血（以前の研究参加からの採血に必要な量を含む）。
• -投与前の過去6か月以内の骨髄の提供。
• -別の臨床研究（医療機器研究を含む）に参加し、90日以内に治験薬を受け取った。 90日間のウィンドウは、前回の研究の最後の投薬日から現在の研究の1日目まで導き出されます。
• -バックグラウンド放射線を除くが、診断用X線およびその他の医療被ばくを含む、本研究からのものを含む放射線被ばくが、過去12か月で5 mSvまたは過去5年間で10 mSvを超える被験者。 電離放射線 (医療被ばく) 規則 2017 [23] で定義されている職業被ばく労働者は、この研究に参加してはなりません。
• -過去12か月の吸収、代謝、および排泄研究で治験薬を投与された被験者