TD-1058 Primo studio sull'uomo in soggetti sani e soggetti con fibrosi polmonare idiopatica

Criterio di inclusione:

Parti A e B:

• Sano, adulto, maschio o femmina, dai 18 ai 60 anni inclusi, allo Screening
• Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2 e pesa almeno 50 kg allo screening
• Sano dal punto di vista medico senza anamnesi clinicamente significativa, esame fisico, spirometria, segni vitali o ECG, come ritenuto dallo sperimentatore o designato
• Volume espiratorio forzato di 1 secondo (FEV1) ≥80% previsto allo screening e prima della somministrazione
• Nessuna anomalia clinicamente significativa nei risultati delle valutazioni di laboratorio allo Screening e alla visita programmata tra il Giorno -7 e il Giorno -2, a seconda dei casi, ea discrezione dello Sperimentatore e del Monitor Medico dello Sponsor.

• Problemi di gravidanza:

  • I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non fertili o, se potenzialmente fertili, i soggetti non devono essere in gravidanza o in allattamento e devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare i preservativi per prevenire la potenziale esposizione del feto o del partner attraverso il liquido seminale, oltre all'uso di misure di prevenzione della gravidanza altamente efficaci con partner di sesso femminile in età fertile durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • I soggetti devono accettare di non donare ovuli o sperma per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• In grado di comprendere la tecnica corretta per l'uso del/i dispositivo/i nebulizzatore/i allo Screening, Giorno -1, e prima della somministrazione del Giorno 1, a seconda dei casi
• Comprende le procedure dello studio nel modulo di consenso informato (ICF) ed è disposto e in grado di rispettare il protocollo
• Solo parte B: disposto a sottoporsi a 2 procedure di broncoscopia e deve essere in grado di tollerare la broncoscopia allo screening

Parte C (Soggetti con IPF):

• Soggetti maschi ≥ 45 anni e soggetti femmine ≥ 55 anni allo Screening
• Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,0 e ≤ 35,0 kg/m2 e pesa almeno 45 kg allo screening
• Diagnosi di IPF
• Capacità vitale espiratoria forzata (FVC) > 50% prevista e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) > 35% prevista
• I soggetti con IPF saranno quelli che non sono idonei per il trattamento antifibrotico secondo i criteri NICE o i soggetti che sono intolleranti o hanno rifiutato l'inizio immediato della terapia standard di prima linea con antifibrotici.

• Problemi di gravidanza:

  • I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non fertili o, se potenzialmente fertili, i soggetti non devono essere in gravidanza o in allattamento e devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare i preservativi per prevenire la potenziale esposizione del feto o del partner attraverso il liquido seminale, oltre all'uso di misure di prevenzione della gravidanza altamente efficaci con partner di sesso femminile in età fertile durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • I soggetti devono accettare di non donare ovuli o sperma per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• In grado di comprendere la tecnica corretta per l'uso del/i dispositivo/i nebulizzatore/i durante lo screening e prima della somministrazione il giorno 1, a seconda dei casi

Parte D (Microtracciante):

• Sano, adulto, maschio, dai 18 ai 60 anni inclusi, allo Screening.
• BMI ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2 allo Screening e pesa almeno 50 kg allo Screening.
• Sano dal punto di vista medico senza anamnesi clinicamente significativa, esame fisico, spirometria, segni vitali o ECG, come ritenuto dallo sperimentatore o designato.
• FEV1 ≥80% del predetto allo screening e prima della somministrazione.
• Nessuna anomalia clinicamente significativa nei risultati delle valutazioni di laboratorio allo screening e al giorno -1, a seconda dei casi ea discrezione dello sperimentatore e del monitor medico dello sponsor.

• Problemi di gravidanza:

  • I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare i preservativi per prevenire la potenziale esposizione del feto o del partner attraverso il liquido seminale, oltre all'uso di misure di prevenzione della gravidanza altamente efficaci con partner di sesso femminile in età fertile durante lo studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • I soggetti devono accettare di non donare ovuli o sperma per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• In grado di comprendere la tecnica corretta per l'uso del/i dispositivo/i nebulizzatore/i durante lo screening e prima della somministrazione il giorno 1, a seconda dei casi

Criteri di esclusione:

Parti A e B:

• Anamnesi o presenza di condizione o malattia medica o psichiatrica clinicamente significativa secondo l'opinione dello sperimentatore o del designato

• Misurazioni ECG anormali allo Screening (una qualsiasi delle tre singole misurazioni ECG) o prima della somministrazione che indicano un blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, o uno o più dei seguenti:

  • QRS > 120 ms
  • QTcF > 450 msec (maschi) o > 460 msec (femmine)
  • Intervallo PR > 220 msec
• Storia personale o familiare nota di sindrome del QT lungo congenita o storia familiare nota di morte improvvisa.
• Bradicardia a riposo supino (polso < 40 battiti al minuto [bpm]) o tachicardia a riposo supino (polso > 100 bpm) allo Screening o prima della somministrazione il Giorno 1.
• Funzionalità renale anormale come definita dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <90 ml/min/1,73 m^2 alla proiezione
• Storia di episodi ipotensivi clinicamente significativi o sintomi di svenimento, vertigini o stordimento.
• Storia o sintomi di malattia neurologica clinicamente rilevante, inclusi attacco ischemico transitorio, ictus, disturbo convulsivo o disturbi comportamentali.
• Anamnesi di linfoma, leucemia o altri tipi di tumori maligni (ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso completamente resecato).
• Qualsiasi segno di infezione del tratto respiratorio entro 6 settimane dallo screening ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore e dal monitor medico dello sponsor.
• Ha un'infezione batterica, parassitaria, fungina o virale in corso; qualsiasi infezione che richieda ricovero in ospedale o antibiotici per via endovenosa entro 6 mesi prima dello screening; qualsiasi infezione del tratto non respiratorio che richieda un trattamento antimicrobico orale o topico entro 2 settimane prima dello screening; una storia di più di un episodio di infezione da herpes zoster.
• Il soggetto presenta qualsiasi condizione del tratto oro-laringeo o respiratorio (incluso, ma non limitato a, precedente intervento chirurgico) che potrebbe influenzare la somministrazione, il deposito o l'assorbimento del farmaco o la capacità di eseguire misurazioni della funzionalità polmonare (spirometria), come determinato dal Investigatore o Sponsor.
• Storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe negli ultimi 2 anni prima della somministrazione.
• Risultato positivo al test per droghe d'abuso nelle urine allo screening o al giorno -1.
• Risultati positivi per alcol nelle urine o nell'alito allo screening o al giorno -1.
• Consumo regolare di alcol di > 21 unità a settimana per i maschi o > 14 unità a settimana per le femmine, con una unità = ½ pinta di birra, un bicchierino da 25 ml di superalcolico al 40% o un bicchiere di vino da 125 ml a seconda del tipo.
• Assunzione eccessiva di caffeina (cioè più di 5 tazze di caffè/tè al giorno, o equivalenti, su base regolare).
• Storia di ipersensibilità ai farmaci, allergia al lattice, cerotti, medicazioni adesive o cerotto medico, con una reazione clinicamente significativa determinata dallo sperimentatore o dal designato.
• Anamnesi di grave reazione allergica (inclusa anafilassi), o grave ipersensibilità o reazione idiosincratica a qualsiasi alimento, puntura di insetto o ape, o precedente stato asmatico (ad esempio, attacchi di asma acuto grave).
• Storia o presenza di ipersensibilità o reazione idiosincratica a TD-1058, composti correlati (ad es. inibitori ALK5), riboflavina o eccipienti, inclusa grave allergia alle proteine ​​del latte.
• Utilizza o ha utilizzato tabacco o prodotti contenenti nicotina (ad es. sigarette, sigari, tabacco da masticare, tabacco da fiuto, cerotti ecc.) nei 6 mesi precedenti lo screening o ha una storia di> 5 pacchetti-anno.
• Soggetto che ha ricevuto un vaccino virale vivo (ad esempio, morbillo-parotite-rosolia, varicella zoster, herpes zoster, virus orale della poliomielite, FluMist, vaccino attenuato contro la febbre tifoide o vaccino attenuato contro il rotavirus) nelle 8 settimane precedenti lo screening e/o non è disposto evitare vaccini virali vivi per almeno 8 settimane dopo il completamento della visita finale dello studio.
• Risultati positivi allo screening per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), anticorpi contro il virus dell'epatite A (HAV) (anti-HAV: entrambi immunoglobulina (Ig) G e IgM positivi, IgG positivi in ​​assenza di IgM positivi sono accettabili), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o virus dell'epatite C (HCV).
• Soggetto risultato positivo alla malattia attiva da Coronavirus 2019 (COVID-19).
• Soggetto che ha una storia di tubercolosi latente o attiva, compreso il risultato positivo del test QuantiFeron® allo screening.
• Donazione di sangue (≥ 400 ml) o plasma, o significativa perdita di sangue entro 56 giorni prima della prima somministrazione (compresi i volumi richiesti per il prelievo di sangue dalla precedente partecipazione allo studio)
• Partecipazione a un altro studio clinico (compreso lo studio sui dispositivi medici) e ricevuto un prodotto sperimentale entro 90 giorni per i farmaci a piccole molecole (o 5 emivite del farmaco sperimentale se superiori a 90 giorni) o 60 giorni per i farmaci biologici (o 5 emivite del farmaco sperimentale se più di 60 giorni) prima della somministrazione. La finestra di emivite di 90 giorni/60 giorni/5 sarà derivata dalla data dell'ultima somministrazione nello studio precedente al giorno 1 dello studio attuale.
• Soggetto che, per qualsiasi motivo, è ritenuto dall'Investigatore inappropriato per questo studio; o presenta qualsiasi condizione che possa confondere o interferire con la valutazione della sicurezza, tollerabilità o farmacocinetica del farmaco sperimentale; o non è in grado di rispettare il protocollo di studio.

Parte C (Soggetti con IPF):

• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici). ALT, AST e bilirubina totale >1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Misurazioni ECG anormali allo screening (una qualsiasi delle tre misurazioni ECG individuali) o prima della somministrazione indicata da QTcF > 450 msec per i maschi, QTcF > 460 msec per le femmine.
• Esacerbazione di IPF o infezione del tratto respiratorio superiore o inferiore nelle 8 settimane precedenti la somministrazione.
• Grave malattia polmonare cronica ostruttiva coesistente, ad esempio FEV1 < 60% del predetto.
• Attualmente stanno assumendo Pirfenidone o Nintedanib o che hanno ricevuto Pirfenidone o Nintedanib nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione del Giorno 1. I soggetti che utilizzano la terapia antifibrotica come trattamento standard di cura non devono essere inclusi nello studio e non devono ritirarsi IPF standard di trattamenti di cura al fine di soddisfare i criteri di ammissibilità allo studio
• Ossigenoterapia domiciliare continua a lungo termine prescritta (non sono esclusi coloro il cui uso di ossigeno è intermittente e solo per alleviare i sintomi).
• Storia di consumo di alcol regolarmente superiore a: Un'assunzione settimanale media di > 21 unità per i maschi o > 14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 g di alcol: una mezza pinta (~240 ml) di birra, 1 bicchiere (~125 ml) di vino o 1 misurino (~25 ml) di alcolici.
• Livelli di cotinina urinaria indicativi di fumo o storia o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 3 mesi prima dello screening.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai suoi componenti (ad es. Riboflavina) o una storia di farmaci o altre allergie che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Soggetto che ha una storia di tubercolosi latente o attiva, compreso il risultato positivo del test QuantiFeron® allo screening.
• Soggetto che risulta positivo al COVID-19 attivo.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Presenza di HBsAg, risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con anticorpi anti-epatite C positivi a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati, solo se si ottiene un test RT-PCR dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C negativo di conferma.
• Risultato positivo del test per droghe d'abuso nelle urine allo screening o al giorno 1.
• Risultati positivi per alcol nelle urine o nell'alito allo screening o al giorno 1.
• Donazione di sangue (≥ 400 ml) o plasma o significativa perdita di sangue entro 56 giorni prima della prima somministrazione (compresi i volumi richiesti per il prelievo di sangue dalla precedente partecipazione allo studio).
• Partecipazione a un altro studio clinico (compreso lo studio sui dispositivi medici) e ricevuto un prodotto sperimentale entro 90 giorni per i farmaci a piccole molecole (o 5 emivite del farmaco sperimentale se superiori a 90 giorni) o 60 giorni per i farmaci biologici (o 5 emivite del farmaco sperimentale se più di 60 giorni) prima della somministrazione. La finestra dell'emivita di 90 giorni/60 giorni/5 sarà derivata dalla data dell'ultima somministrazione nello studio precedente al giorno 1 dello studio attuale.
• Partecipazione a più di 4 studi clinici nei 12 mesi precedenti la prima somministrazione il giorno 1.
• Bradicardia a riposo supino (polso < 40 battiti al minuto [bpm]) o tachicardia a riposo supino (polso > 100 bpm) allo Screening
• Funzionalità renale anormale come definita da eGRF <60 ml/min/1,73 m^2 alla proiezione
• Anamnesi di linfoma, leucemia o altri tipi di tumori maligni (ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso completamente resecato).
• Soggetto che ha ricevuto un vaccino virale vivo (ad esempio, morbillo-parotite-rosolia, varicella zoster, herpes zoster, virus orale della poliomielite, FluMist, vaccino attenuato contro la febbre tifoide o vaccino attenuato contro il rotavirus) nelle 8 settimane precedenti lo screening e/o non è disposto evitare vaccini virali vivi per almeno 8 settimane dopo il completamento della visita finale dello studio.
• Storia o presenza di ipersensibilità o reazione idiosincratica a TD-1058, composti correlati (ad es. inibitori ALK5), riboflavina o eccipienti, inclusa grave allergia alle proteine ​​del latte.
• Il soggetto ha precedentemente ricevuto TD-1058.

Parte D (Microtracciante):

• Storia o presenza di condizione o malattia medica o psichiatrica clinicamente significativa secondo il parere dello sperimentatore o del designato.

• Misurazioni ECG anormali allo Screening (una qualsiasi delle tre singole misurazioni ECG) o prima della somministrazione che indicano un blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, o uno o più dei seguenti:

  • QRS > 120 ms
  • QTcF > 450 ms
  • Intervallo PR > 220 msec.
• Storia personale o familiare nota di sindrome del QT lungo congenita o storia familiare nota di morte improvvisa.
• Bradicardia a riposo supino (polso < 40 bpm) o tachicardia a riposo supino (polso > 100 bpm) allo screening o prima della somministrazione il giorno 1.
• Storia di episodi ipotensivi clinicamente significativi o sintomi di svenimento, vertigini o stordimento.
• Storia o sintomi di malattia neurologica clinicamente rilevante, inclusi attacco ischemico transitorio, ictus, disturbo convulsivo o disturbi comportamentali.
• Anamnesi di linfoma, leucemia o altri tipi di tumori maligni (ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso completamente resecato).
• Qualsiasi segno di infezione del tratto respiratorio entro 6 settimane dallo screening ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore e dal monitor medico dello sponsor.
• Ha un'infezione batterica, parassitaria, fungina o virale in corso; qualsiasi infezione che richieda ricovero in ospedale o antibiotici per via endovenosa entro 6 mesi prima dello screening; qualsiasi infezione del tratto non respiratorio che richieda un trattamento antimicrobico orale o topico entro 2 settimane prima dello screening; una storia di più di un episodio di infezione da herpes zoster.
• Il soggetto presenta qualsiasi condizione del tratto oro-laringeo, naso-faringeo o respiratorio (incluso, ma non limitato a, precedente intervento chirurgico, ad esempio, difetti del setto nasale, perforazione) che potrebbe influenzare la somministrazione, il deposito o l'assorbimento del farmaco o la per eseguire misurazioni della funzionalità polmonare (spirometria), come stabilito dallo sperimentatore o dallo sponsor.
• Storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe negli ultimi 2 anni prima della somministrazione.
• Risultato positivo al test per droghe d'abuso nelle urine allo screening o al giorno -1.
• Risultati positivi per alcol nelle urine o nell'alito allo screening o al giorno -1.
• Consumo regolare di alcol > 21 unità a settimana, con una unità = ½ pinta di birra, un bicchierino da 25 ml di superalcolico al 40% o un bicchiere di vino da 125 ml a seconda del tipo.
• Assunzione eccessiva di caffeina (cioè più di 5 tazze di caffè/tè al giorno, o equivalenti, su base regolare).
• Storia di ipersensibilità ai farmaci, allergia al lattice, cerotti, medicazioni adesive o cerotto medico, con una reazione clinicamente significativa determinata dallo sperimentatore o dal designato.
• Anamnesi di grave reazione allergica (inclusa anafilassi), o grave ipersensibilità o reazione idiosincratica a qualsiasi alimento, puntura di insetto o ape, o precedente stato asmatico (ad esempio, attacchi di asma acuto grave).
• Storia o presenza di ipersensibilità o reazione idiosincratica a TD-1058, composti correlati (ad es. inibitori ALK5), riboflavina o eccipienti, inclusa grave allergia alle proteine ​​del latte.
• Utilizza o ha utilizzato tabacco o prodotti contenenti nicotina (ad es. sigarette, sigari, tabacco da masticare, tabacco da fiuto, cerotti ecc.) nei 6 mesi precedenti lo screening o ha una storia di> 5 pacchetti-anno.
• Soggetto che ha ricevuto un vaccino virale vivo (ad esempio, morbillo-parotite-rosolia, varicella zoster, herpes zoster, virus orale della poliomielite, FluMist, vaccino attenuato contro la febbre tifoide o vaccino attenuato contro il rotavirus) nelle 8 settimane precedenti lo screening e/o non è disposto evitare vaccini virali vivi per almeno 8 settimane dopo il completamento della visita finale dello studio.
• Risultati positivi allo screening per HIV, anticorpi HAV (anti-HAV: sia IgG che IgM positivi, IgG positivi in ​​assenza di IgM positivi sono accettabili), HBsAg o HCV.
• Soggetto che risulta positivo al COVID-19 attivo.
• Soggetto che ha una storia di tubercolosi latente o attiva, compreso il risultato positivo del test QuantiFeron® allo screening.
• Il soggetto non è in grado di astenersi o prevede l'uso di qualsiasi farmaco, rimedio a base di erbe o integratori vitaminici
• Il soggetto ha restrizioni dietetiche incompatibili con la dieta che può essere fornita dal sito dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore o designato o non è disposto ad astenersi dal consumare cibi e bevande limitati durante lo studio
• Donazione di sangue (≥ 400 ml) o plasma, o significativa perdita di sangue entro 56 giorni prima della prima somministrazione (compresi i volumi richiesti per il prelievo di sangue dalla precedente partecipazione allo studio.
• Donazione di midollo osseo negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione.
• Partecipazione a un altro studio clinico (incluso lo studio sui dispositivi medici) e ricevuto un prodotto sperimentale entro 90 giorni. La finestra di 90 giorni sarà derivata dalla data dell'ultima somministrazione nello studio precedente al giorno 1 dello studio attuale.
• Soggetto per il quale l'esposizione alle radiazioni, inclusa quella del presente studio, escluse le radiazioni di fondo ma comprese le radiografie diagnostiche e altre esposizioni mediche, supera 5 mSv negli ultimi 12 mesi o 10 mSv negli ultimi 5 anni. Nessun lavoratore professionalmente esposto, come definito nella Ionizing Radiation (Medical Exposure) Regulations 2017 [23], parteciperà allo studio.
• Soggetti a cui è stato somministrato un medicinale sperimentale in uno studio di assorbimento, metabolismo ed escrezione negli ultimi 12 mesi