TD-1058 Første-i-menneske-undersøgelse i raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med idiopatisk lungefibrose

Inklusionskriterier:

Del A og B:

• Sund, voksen, mand eller kvinde, 18 til 60 år, inklusive, ved screening
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 30,0 kg/m2 og vejer mindst 50 kg ved screening
• Medicinsk rask uden klinisk signifikant sygehistorie, fysisk undersøgelse, spirometri, vitale tegn eller EKG'er, som vurderet af investigator eller udpeget
• Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≥80 % forudsagt ved screening og før dosering
• Ingen klinisk signifikante abnormiteter i resultaterne af laboratorieevalueringer ved screening og besøget planlagt mellem dag -7 og dag -2, alt efter hvad der er relevant, og efter investigatorens og sponsorens medicinske monitors skøn.

• Bekymringer om graviditet:

  • Kvindelige forsøgspersoner skal enten være i den fødedygtige alder, eller hvis de er i den fødedygtige alder, må forsøgspersonen ikke være gravid eller ammende, og de skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
  • Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge kondomer for at forhindre potentiel føtal eller partner eksponering gennem sædvæske, ud over brugen af ​​yderst effektive graviditetsforebyggende foranstaltninger med kvindelige partnere i den fødedygtige alder under undersøgelsen og indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
  • Forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere æg eller sæd i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Kunne forstå den korrekte teknik til brug af forstøverenhed(erne) ved screening, dag -1 og før dosering på dag 1, alt efter hvad der er relevant
• Forstår undersøgelsesprocedurerne i den informerede samtykkeformular (ICF) og er villig og i stand til at overholde protokollen
• Kun del B: Villig til at gennemgå 2 bronkoskopiprocedurer og skal være i stand til at tolerere bronkoskopi ved screening

Del C (Fager med IPF):

• Mandlige forsøgspersoner ≥ 45 år og kvindelige forsøgspersoner ≥ 55 år ved screening
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 35,0 kg/m2 og vejer mindst 45 kg ved screening
• Diagnose af IPF
• Forceret ekspiratorisk vitalkapacitet (FVC) > 50 % forudsagt og lungernes diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) > 35 % forudsagt
• Forsøgspersoner med IPF vil være dem, der ikke er berettiget til anti-fibrotisk behandling i henhold til NICE-kriterier, eller de forsøgspersoner, der er intolerante over for eller afviste øjeblikkelig påbegyndelse af standard førstelinjebehandling med anti-fibrotika.

• Bekymringer om graviditet:

  • Kvindelige forsøgspersoner skal enten være i den fødedygtige alder, eller hvis de er i den fødedygtige alder, må forsøgspersonen ikke være gravid eller ammende, og de skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
  • Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge kondomer for at forhindre potentiel føtal eller partner eksponering gennem sædvæske, ud over brugen af ​​yderst effektive graviditetsforebyggende foranstaltninger med kvindelige partnere i den fødedygtige alder under undersøgelsen og indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
  • Forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere æg eller sæd i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Kunne forstå den korrekte teknik til brug af forstøverenhed(erne) ved screening og før dosering på dag 1, alt efter hvad der er relevant

Del D (Microtracer):

• Sund, voksen, mand, 18 til 60 år, inklusive, ved screening.
• BMI ≥ 18,0 og ≤ 30,0 kg/m2 ved screening og vejer mindst 50 kg ved screening.
• Medicinsk rask uden klinisk signifikant sygehistorie, fysisk undersøgelse, spirometri, vitale tegn eller EKG'er, som vurderet af investigator eller udpeget.
• FEV1 ≥80 % forudsagt ved screening og før dosering.
• Ingen klinisk signifikante abnormiteter i resultaterne af laboratorieevalueringer ved screening og dag -1, alt efter hvad der er relevant og efter investigatorens og sponsorens medicinske monitors skøn.

• Bekymringer om graviditet:

  • Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge kondomer for at forhindre potentiel føtal eller partner eksponering gennem sædvæske, ud over brugen af ​​yderst effektive foranstaltninger til forebyggelse af graviditet med kvindelige partnere i den fødedygtige alder under undersøgelsen og gennem 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
  • Forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere æg eller sæd i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Kunne forstå den korrekte teknik til brug af forstøverenhed(erne) ved screening og før dosering på dag 1, alt efter hvad der er relevant

Ekskluderingskriterier:

Del A og B:

• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom efter efterforskerens eller den udpegede persons mening

• Unormale EKG-målinger ved screening (enhver af de tre individuelle EKG-målinger) eller før dosering, hvilket indikerer en anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering eller en eller flere af følgende:

  • QRS > 120 msek
  • QTcF > 450 msek (mænd) eller > 460 msek (hun)
  • PR-interval > 220 msek
• Kendt personlig eller familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom eller kendt familiehistorie med pludselig død.
• Rygliggende hvilende bradykardi (puls < 40 slag i minuttet [bpm]) eller en liggende hviletakykardi (puls > 100 bpm) ved screening eller før dosering på dag 1.
• Unormal nyrefunktion som defineret ved estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <90mL/min/1,73m^2 ved Screening
• Anamnese med klinisk signifikante hypotensive episoder eller symptomer på besvimelse, svimmelhed eller svimmelhed.
• Anamnese eller symptomer på klinisk relevant neurologisk sygdom, herunder forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde, anfaldsforstyrrelser eller adfærdsforstyrrelser.
• Anamnese med lymfom, leukæmi eller andre former for malignitet (undtagen fuldstændig resekeret planocellulær eller basalcellekræft).
• Ethvert tegn på luftvejsinfektion inden for 6 uger efter screening, som vurderes klinisk signifikant af investigator og sponsor's Medical Monitor.
• Har en aktuel bakteriel, parasitisk, svampe- eller virusinfektion; enhver infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller intravenøs antibiotika inden for 6 måneder før screening; enhver ikke-luftvejsinfektion, der kræver oral eller topisk antimikrobiel behandling inden for 2 uger før screening; en historie med mere end én episode af herpes zoster-infektion.
• Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand i oro-larynx eller luftvejene (herunder, men ikke begrænset til, tidligere kirurgi), som muligvis kan påvirke lægemiddeladministration, aflejring eller absorption eller evne til at udføre lungefunktionsmålinger (spirometri), som bestemt af Efterforsker eller sponsor.
• Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år før dosering.
• Positive urinmedicin af misbrug testresultat ved screening eller dag -1.
• Positive resultater for urin eller ånde alkohol ved screening eller dag -1.
• Regelmæssigt alkoholforbrug på > 21 enheder om ugen for mænd eller > 14 enheder om ugen for kvinder, med én enhed = ½ pint øl, en 25 ml shot af 40 % spiritus eller et 125 ml glas vin afhængigt af type.
• Overdreven koffeinindtag (dvs. mere end 5 kopper kaffe/te om dagen, eller tilsvarende, på regelmæssig basis).
• Anamnese med overfølsomhed over for lægemidler, latexallergi, plaster, klæbende bandage eller medicinsk tape med en klinisk signifikant reaktion som bestemt af efterforskeren eller den udpegede.
• Anamnese med alvorlig allergisk reaktion (inklusive anafylaksi), eller svær overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på enhver mad, insekt- eller bistik eller tidligere status asthmaticus (f.eks. akutte, alvorlige astmaanfald).
• Anamnese eller tilstedeværelse af overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på TD-1058, relaterede forbindelser (f.eks. ALK5-hæmmere), riboflavin eller hjælpestoffer, herunder svær mælkeproteinallergi.
• Bruger eller har brugt tobak eller nikotinholdige produkter (f.eks. cigaretter, cigarer, tyggetobak, snus, plastre osv.) inden for 6 måneder før screening, eller har en historie på > 5 pakkeår.
• Forsøgsperson, der har fået en levende virusvaccine (f.eks. mæslinger-fåresyge-røde hunde, skoldkopper, herpes zoster, oral poliovirus, FluMist, svækket tyfusvaccine eller svækket rotavirusvaccine) inden for 8 uger før screening og/eller er uvillig. at undgå levende virale vacciner i mindst 8 uger efter afslutningen af ​​det sidste studiebesøg.
• Positive resultater ved screening for human immundefektvirus (HIV), hepatitis A-virus (HAV) antistoffer (anti-HAV: både immunglobulin (Ig)G og IgM positive, IgG positiv i fravær af IgM positiv er acceptabel), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-virus (HCV).
• Forsøgsperson, der tester positivt for aktiv Coronavirus sygdom 2019 (COVID-19).
• Forsøgsperson, som har en historie med latent eller aktiv tuberkulose, inklusive positivt QuantiFeron®-testresultat ved screening.
• Donation af blod (≥ 400 ml) eller plasma, eller betydeligt blodtab inden for 56 dage før den første dosis (inklusive mængder af blodprøvebehov fra tidligere deltagelse i undersøgelsen)
• Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse (herunder undersøgelse af medicinsk udstyr) og modtog et forsøgsprodukt inden for 90 dage for lægemidler med små molekyler (eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, hvis det er længere end 90 dage) eller 60 dage for biologiske lægemidler (eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, hvis det er længere end 60 dage) før dosering. Vinduet på 90 dage / 60 dage / 5 halveringstider vil blive afledt fra datoen for den sidste dosering i den tidligere undersøgelse til dag 1 i den nuværende undersøgelse.
• Forsøgsperson, som af en eller anden grund af efterforskeren anses for at være upassende til denne undersøgelse; eller har en hvilken som helst tilstand, der ville forvirre eller forstyrre evalueringen af ​​sikkerheden, tolerabiliteten eller farmakokinetikken af ​​forsøgslægemidlet; eller ikke er i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen.

Del C (Fager med IPF):

• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten). ALT, ASAT og total bilirubin >1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Unormale EKG-målinger ved screening (enhver af de tre individuelle EKG-målinger) eller før dosering angivet med QTcF > 450 msek for mænd, QTcF > 460 msek for kvinder.
• IPF-eksacerbation eller øvre eller nedre luftvejsinfektion i de 8 uger før dosering.
• Alvorlig samtidig kronisk obstruktiv lungesygdom, for eksempel FEV1 < 60 % forudsagt.
• I øjeblikket tager Pirfenidon eller Nintedanib, eller som har modtaget Pirfenidon eller Nintedanib inden for de 30 dage før den første dosis på dag 1. Individer, der bruger anti-fibrotisk terapi som standardbehandling, skal ikke inkluderes i undersøgelsen og må ikke trække sig tilbage med eksisterende IPF standard for plejebehandlinger for at opfylde kriterierne for berettigelse til undersøgelse
• Foreskrevet langvarig kontinuerlig iltbehandling i hjemmet (dem, hvis brug af ilt er intermitterende og kun til symptomlindring, er ikke udelukket).
• Historik om alkoholforbrug regelmæssigt over: Et gennemsnitligt ugentligt indtag på > 21 enheder for mænd eller >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 g alkohol: en halv pint (~240 ml) øl, 1 glas (~125 ml) vin eller 1 (~25 ml) mål spiritus.
• Kotininniveauer i urinen, der indikerer rygning eller historie eller regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 3 måneder før screening.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinerne eller komponenter deraf (dvs. riboflavin) eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Forsøgsperson, som har en historie med latent eller aktiv tuberkulose, inklusive positivt QuantiFeron®-testresultat ved screening.
• Forsøgsperson, der tester positivt for aktiv COVID-19.
• En positiv test for HIV-antistof.
• Tilstedeværelse af HBsAg, positivt hepatitis C-antistoftestresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med positivt hepatitis C-antistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun tilmeldes, hvis der opnås en bekræftende negativ hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) RT-PCR-test.
• Positivt urinstofmisbrugstestresultat ved screening eller dag 1.
• Positive resultater for urin eller ånde alkohol ved screening eller dag 1.
• Donation af blod (≥ 400 ml) eller plasma, eller signifikant blodtab inden for 56 dage før den første dosering (inklusive mængder af blodprøver, der er nødvendige fra tidligere deltagelse i undersøgelsen).
• Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse (herunder undersøgelse af medicinsk udstyr) og modtog et forsøgsprodukt inden for 90 dage for lægemidler med små molekyler (eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, hvis det er længere end 90 dage) eller 60 dage for biologiske lægemidler (eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, hvis det er længere end 60 dage) før dosering. 90-dages / 60-dages / 5 halveringstider vil blive afledt fra datoen for den sidste dosering i den tidligere undersøgelse til dag 1 i den nuværende undersøgelse.
• Deltog i mere end 4 kliniske forsøg inden for 12 måneder før den første dosering på dag 1.
• Rygliggende hvilende bradykardi (puls < 40 slag i minuttet [bpm]) eller en liggende hviletakykardi (puls > 100 bpm) ved screening
• Unormal nyrefunktion som defineret ved eGRF < 60 ml/min/1,73 m^2 ved Screening
• Anamnese med lymfom, leukæmi eller andre former for malignitet (undtagen fuldstændig resekeret planocellulær eller basalcellekræft).
• Forsøgsperson, der har fået en levende virusvaccine (f.eks. mæslinger-fåresyge-røde hunde, skoldkopper, herpes zoster, oral poliovirus, FluMist, svækket tyfusvaccine eller svækket rotavirusvaccine) inden for 8 uger før screening og/eller er uvillig. at undgå levende virale vacciner i mindst 8 uger efter afslutningen af ​​det sidste studiebesøg.
• Anamnese eller tilstedeværelse af overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på TD-1058, relaterede forbindelser (f.eks. ALK5-hæmmere), riboflavin eller hjælpestoffer, herunder svær mælkeproteinallergi.
• Forsøgsperson har tidligere modtaget TD-1058.

Del D (Microtracer):

• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom efter efterforskerens eller den udpegede persons mening.

• Unormale EKG-målinger ved screening (enhver af de tre individuelle EKG-målinger) eller før dosering, hvilket indikerer en anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering eller en eller flere af følgende:

  • QRS > 120 msek
  • QTcF > 450 msek
  • PR-interval > 220 msek.
• Kendt personlig eller familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom eller kendt familiehistorie med pludselig død.
• Rygliggende hvilende bradykardi (puls < 40 bpm) eller en liggende hviletakykardi (puls > 100 bpm) ved screening eller før dosering på dag 1.
• Anamnese med klinisk signifikante hypotensive episoder eller symptomer på besvimelse, svimmelhed eller svimmelhed.
• Anamnese eller symptomer på klinisk relevant neurologisk sygdom, herunder forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde, anfaldsforstyrrelser eller adfærdsforstyrrelser.
• Anamnese med lymfom, leukæmi eller andre former for malignitet (undtagen fuldstændig resekeret planocellulær eller basalcellekræft).
• Ethvert tegn på luftvejsinfektion inden for 6 uger efter screening, som vurderes klinisk signifikant af investigator og sponsor's Medical Monitor.
• Har en aktuel bakteriel, parasitisk, svampe- eller virusinfektion; enhver infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller intravenøs antibiotika inden for 6 måneder før screening; enhver ikke-luftvejsinfektion, der kræver oral eller topisk antimikrobiel behandling inden for 2 uger før screening; en historie med mere end én episode af herpes zoster-infektion.
• Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand i mundhulen, næsesvælget eller luftvejene (herunder, men ikke begrænset til, tidligere operationer, f.eks. næseseptumdefekter, perforation), som muligvis kan påvirke lægemiddeladministration, aflejring eller absorption eller evne. at udføre lungefunktionsmålinger (spirometri), som bestemt af investigator eller sponsor.
• Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år før dosering.
• Positive urinmedicin af misbrug testresultat ved screening eller dag -1.
• Positive resultater for urin eller ånde alkohol ved screening eller dag -1.
• Regelmæssigt alkoholforbrug på > 21 enheder om ugen, med én enhed = ½ pint øl, en 25 ml shot 40 % spiritus eller et 125 ml glas vin afhængig af type.
• Overdreven koffeinindtag (dvs. mere end 5 kopper kaffe/te om dagen, eller tilsvarende, på regelmæssig basis).
• Anamnese med overfølsomhed over for lægemidler, latexallergi, plaster, klæbende bandage eller medicinsk tape med en klinisk signifikant reaktion som bestemt af efterforskeren eller den udpegede.
• Anamnese med alvorlig allergisk reaktion (inklusive anafylaksi), eller svær overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på enhver mad, insekt- eller bistik eller tidligere status asthmaticus (f.eks. akutte, alvorlige astmaanfald).
• Anamnese eller tilstedeværelse af overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på TD-1058, relaterede forbindelser (f.eks. ALK5-hæmmere), riboflavin eller hjælpestoffer, herunder svær mælkeproteinallergi.
• Bruger eller har brugt tobak eller nikotinholdige produkter (f.eks. cigaretter, cigarer, tyggetobak, snus, plastre osv.) inden for 6 måneder før screening, eller har en historie på > 5 pakkeår.
• Forsøgsperson, der har fået en levende virusvaccine (f.eks. mæslinger-fåresyge-røde hunde, skoldkopper, herpes zoster, oral poliovirus, FluMist, svækket tyfusvaccine eller svækket rotavirusvaccine) inden for 8 uger før screening og/eller er uvillig. at undgå levende virale vacciner i mindst 8 uger efter afslutningen af ​​det sidste studiebesøg.
• Positive resultater ved screening for HIV, HAV-antistoffer (anti-HAV: både IgG- og IgM-positive, IgG-positive i fravær af IgM-positive er acceptabelt), HBsAg eller HCV.
• Forsøgsperson, der tester positivt for aktiv COVID-19.
• Forsøgsperson, som har en historie med latent eller aktiv tuberkulose, inklusive positivt QuantiFeron®-testresultat ved screening.
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at afstå fra eller forudse brugen af ​​medicin, naturlægemidler eller vitamintilskud
• Forsøgspersonen har diætrestriktioner, der er uforenelige med den diæt, som kan leveres af undersøgelsesstedet, efter investigatorens eller den udpegede persons mening eller er uvillig til at afstå fra at indtage begrænsede fødevarer og drikkevarer under undersøgelsen
• Donation af blod (≥ 400 ml) eller plasma eller betydeligt blodtab inden for 56 dage før den første dosering (inklusive mængder af blodprøver, der skal tages fra tidligere deltagelse i undersøgelsen.
• Donation af knoglemarv inden for de sidste 6 måneder før dosering.
• Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse (herunder undersøgelse af medicinsk udstyr) og modtog et forsøgsprodukt inden for 90 dage. 90-dages vinduet vil blive afledt fra datoen for den sidste dosering i den tidligere undersøgelse til dag 1 i den nuværende undersøgelse.
• Forsøgsperson, for hvem strålingseksponeringen, inklusive eksponeringen fra nærværende undersøgelse, eksklusive baggrundsstråling, men inklusive diagnostiske røntgenstråler og andre medicinske eksponeringer, overstiger 5 mSv i de sidste 12 måneder eller 10 mSv i de sidste 5 år. Ingen erhvervsmæssigt eksponeret arbejdstager, som defineret i Ionizing Radiation (Medical Exposure) Regulations 2017 [23], må deltage i undersøgelsen.
• Forsøgspersoner, der har fået et forsøgslægemiddel i en absorptions-, metabolisme- og udskillelsesundersøgelse inden for de sidste 12 måneder