TD-1058 Første-i-menneske-studie i friske personer og personer med idiopatisk lungefibrose

Inklusjonskriterier:

Del A og B:

• Frisk, voksen, mann eller kvinne, 18 til 60 år, inkludert, ved screening
• Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 30,0 kg/m2 og veier minst 50 kg ved screening
• Medisinsk frisk uten klinisk signifikant sykehistorie, fysisk undersøkelse, spirometri, vitale tegn eller EKG, som vurderes av etterforskeren eller utpekt
• Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) ≥80 % predikert ved screening og før dosering
• Ingen klinisk signifikante abnormiteter i resultatene av laboratorieevalueringer ved screening og besøket planlagt mellom dag -7 og dag -2, etter behov, og etter vurdering av etterforskeren og sponsorens medisinske monitor.

• Bekymringer om graviditet:

  • Kvinnelige forsøkspersoner må enten ha ikke-fertil potensial eller hvis de er i fertil alder, må forsøkspersonen ikke være gravid eller ammende, og må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studien og gjennom 30 dager etter siste dose med studiemedisin
  • Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke kondomer for å forhindre potensiell eksponering av foster eller partner gjennom sædvæske, i tillegg til bruk av svært effektive graviditetsforebyggende tiltak med kvinnelige partnere i fertil alder under studien og gjennom 30 dager etter siste dose med studiemedisin
  • Forsøkspersonene må samtykke i å ikke donere egg eller sæd i løpet av 30 dager etter siste dose med studiemedisin
• Kunne forstå riktig teknikk for bruk av forstøverenheten(e) ved screening, dag -1, og før dosering på dag 1, etter behov
• Forstår studieprosedyrene i informert samtykkeskjema (ICF), og være villig og i stand til å overholde protokollen
• Kun del B: Villig til å gjennomgå 2 bronkoskopi og må kunne tolerere bronkoskopi ved screening

Del C (emner med IPF):

• Mannlige forsøkspersoner ≥ 45 år og kvinnelige forsøkspersoner ≥ 55 år ved screening
• Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 35,0 kg/m2 og veier minst 45 kg ved screening
• Diagnose av IPF
• Forsert ekspiratorisk vitalkapasitet (FVC) > 50 % predikert og diffuserende kapasitet i lungene for karbonmonoksid (DLCO) > 35 % predikert
• Pasienter med IPF vil være de som ikke er kvalifisert for anti-fibrotisk behandling i henhold til NICE-kriteriene eller de som er intolerante for eller avslo umiddelbar oppstart av standard førstelinjebehandling med antifibrotika.

• Bekymringer om graviditet:

  • Kvinnelige forsøkspersoner må enten ha ikke-fertil potensial eller hvis de er i fertil alder, må forsøkspersonen ikke være gravid eller ammende, og må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studien og gjennom 30 dager etter siste dose med studiemedisin
  • Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke kondomer for å forhindre potensiell eksponering av foster eller partner gjennom sædvæske, i tillegg til bruk av svært effektive graviditetsforebyggende tiltak med kvinnelige partnere i fertil alder under studien og gjennom 30 dager etter siste dose med studiemedisin
  • Forsøkspersonene må samtykke i å ikke donere egg eller sæd i løpet av 30 dager etter siste dose med studiemedisin
• Kunne forstå riktig teknikk for bruk av forstøveranordningen(e) ved screening, og før dosering på dag 1, etter behov

Del D (Microtracer):

• Frisk, voksen, mann, 18 til 60 år, inkludert, ved screening.
• BMI ≥ 18,0 og ≤ 30,0 kg/m2 ved screening og veier minst 50 kg ved screening.
• Medisinsk frisk uten klinisk signifikant sykehistorie, fysisk undersøkelse, spirometri, vitale tegn eller EKG, som vurderes av etterforskeren eller utpekt.
• FEV1 ≥80 % anslått ved screening og før dosering.
• Ingen klinisk signifikante abnormiteter i resultatene av laboratorieevalueringer ved screening og dag -1, som aktuelt og etter vurdering av etterforskeren og sponsorens medisinske monitor.

• Bekymringer om graviditet:

  • Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke kondom for å forhindre potensiell eksponering av foster eller partner gjennom sædvæske, i tillegg til bruk av svært effektive graviditetsforebyggende tiltak med kvinnelige partnere i fertil alder under studien og gjennom 90 dager etter siste dose med studiemedisin
  • Forsøkspersonene må samtykke i å ikke donere egg eller sæd i løpet av 30 dager etter siste dose med studiemedisin
• Kunne forstå riktig teknikk for bruk av forstøveranordningen(e) ved screening, og før dosering på dag 1, etter behov

Ekskluderingskriterier:

Del A og B:

• Historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikant medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sykdom etter etterforskerens eller utpektes mening

• Unormale EKG-målinger ved screening (enhver av de tre individuelle EKG-målingene) eller før dosering indikerer en andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering, eller ett eller flere av følgende:

  • QRS > 120 msek
  • QTcF > 450 msek (hanner) eller > 460 msek (kvinner)
  • PR-intervall > 220 msek
• Kjent personlig eller familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom eller kjent familiehistorie med plutselig død.
• Ryggliggende bradykardi i hvile (puls < 40 slag per minutt [bpm]) eller en liggende hviletakykardi (puls > 100 bpm) ved screening eller før dosering på dag 1.
• Unormal nyrefunksjon som definert ved estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) <90mL/min/1,73m^2 ved Screening
• Anamnese med klinisk signifikante hypotensive episoder eller symptomer på besvimelse, svimmelhet eller svimmelhet.
• Anamnese eller symptomer på klinisk relevant nevrologisk sykdom, inkludert forbigående iskemisk angrep, hjerneslag, anfallsforstyrrelser eller atferdsforstyrrelser.
• Historie med lymfom, leukemi eller andre typer malignitet (bortsett fra fullstendig resekert plateepitel- eller basalcellekreft).
• Eventuelle tegn på luftveisinfeksjon innen 6 uker etter screening som anses som klinisk signifikant av etterforskeren og sponsorens medisinske monitor.
• Har en aktuell bakteriell, parasittisk, sopp- eller virusinfeksjon; enhver infeksjon som krever sykehusinnleggelse eller intravenøs antibiotika innen 6 måneder før screening; enhver ikke-luftveisinfeksjon som krever oral eller lokal antimikrobiell behandling innen 2 uker før screening; en historie med mer enn én episode med herpes zoster-infeksjon.
• Personen har en tilstand i oro-larynx eller luftveier (inkludert, men ikke begrenset til, tidligere kirurgi) som muligens kan påvirke legemiddeladministrering, avsetning eller absorpsjon, eller evne til å utføre lungefunksjonsmålinger (spirometri), som bestemt av Etterforsker eller sponsor.
• Anamnese eller tilstedeværelse av alkoholisme eller narkotikamisbruk de siste 2 årene før dosering.
• Positive urinmedisiner for misbruk testresultat ved screening eller dag -1.
• Positive urin- eller pustealkoholresultater ved screening eller dag -1.
• Vanlig alkoholforbruk på > 21 enheter per uke for menn eller > 14 enheter per uke for kvinner, med én enhet = ½ halvliter øl, en 25 ml shot av 40 % brennevin eller et 125 ml glass vin avhengig av type.
• Overdreven koffeininntak (dvs. mer enn 5 kopper kaffe/te per dag, eller tilsvarende, regelmessig).
• Anamnese med overfølsomhet overfor medikamenter, lateksallergi, plaster, selvklebende bandasjer eller medisinsk tape, med en klinisk signifikant reaksjon som bestemt av etterforskeren eller utpekt.
• Anamnese med alvorlig allergisk reaksjon (inkludert anafylaksi), eller alvorlig overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på mat, insekter eller bistikk, eller tidligere status asthmaticus (f.eks. akutte, alvorlige astmaanfall).
• Anamnese eller tilstedeværelse av overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på TD-1058, relaterte forbindelser (f.eks. ALK5-hemmere), riboflavin eller hjelpestoffer, inkludert alvorlig melkeproteinallergi.
• Bruker eller har brukt tobakk eller nikotinholdige produkter (f.eks. sigaretter, sigarer, tyggetobakk, snus, plaster osv.) innen 6 måneder før screening, eller har en historie på > 5 pakkeår.
• Person som har hatt en levende viral vaksine (f.eks. meslinger-kusma-røde hunder, varicella zoster, herpes zoster, oral poliovirus, FluMist, svekket tyfusvaksine eller svekket rotavirusvaksine) innen 8 uker før screening og/eller er uvillig. for å unngå levende virale vaksiner i minst 8 uker etter avsluttet studiebesøk.
• Positive resultater ved screening for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt A-virus (HAV) antistoffer (anti-HAV: både immunglobulin (Ig)G og IgM positive, IgG positiv i fravær av IgM positivt er akseptabelt), hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-virus (HCV).
• Person som tester positivt for aktiv koronavirussykdom 2019 (COVID-19).
• Person som har en historie med latent eller aktiv tuberkulose, inkludert positivt QuantiFeron®-testresultat ved screening.
• Donasjon av blod (≥ 400 ml) eller plasma, eller betydelig blodtap innen 56 dager før den første doseringen (inkludert blodprøvebehovsvolumer fra tidligere studiedeltakelse)
• Deltakelse i en annen klinisk studie (inkludert medisinsk utstyrsstudie) og mottatt et undersøkelsesprodukt innen 90 dager for småmolekylære legemidler (eller 5 halveringstider av undersøkelseslegemidlet hvis det er lengre enn 90 dager) eller 60 dager for biologiske legemidler (eller 5 halveringstider av forsøkslegemidlet hvis det er lengre enn 60 dager) før dosering. Vinduet på 90 dager / 60 dager / 5 halveringstider vil bli utledet fra datoen for siste dosering i forrige studie til dag 1 i gjeldende studie.
• Subjekt som av en eller annen grunn anses av etterforskeren for å være upassende for denne studien; eller har en tilstand som vil forvirre eller forstyrre evalueringen av sikkerheten, tolerabiliteten eller farmakokinetikken til undersøkelsesstoffet; eller ikke er i stand til å overholde studieprotokollen.

Del C (emner med IPF):

• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner). ALAT, ASAT og total bilirubin >1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
• Unormale EKG-målinger ved screening (enhver av de tre individuelle EKG-målingene) eller før dosering indikert med QTcF > 450 msek for menn, QTcF > 460 msek for kvinner.
• IPF-eksaserbasjon eller øvre eller nedre luftveisinfeksjon i de 8 ukene før dosering.
• Alvorlig samtidig kronisk obstruktiv lungesykdom, for eksempel FEV1 < 60 % predikert.
• Tar for øyeblikket Pirfenidon eller Nintedanib eller som har fått Pirfenidon eller Nintedanib innen 30 dager før den første doseringen på dag 1. Pasienter som bruker antifibrotisk terapi som standardbehandling skal ikke inkluderes i studien og må ikke trekke tilbake eksisterende IPF standard for omsorgsbehandlinger for å oppfylle studiekvalifikasjonskriterier
• Foreskrevet langvarig kontinuerlig oksygenbehandling hjemme (de hvis bruk av oksygen er intermitterende og kun for symptomlindring, er ikke utelukket).
• Historikk med regelmessig alkoholforbruk i overkant av: Et gjennomsnittlig ukentlig inntak på > 21 enheter for menn eller > 14 enheter for kvinner. Én enhet tilsvarer 8 g alkohol: en halvliter (~240 ml) øl, 1 glass (~125 ml) vin eller 1 (~25 ml) mål brennevin.
• Kotininnivåer i urinen som indikerer røyking eller historie eller regelmessig bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 3 måneder før screening.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav (dvs. riboflavin) eller en historie med medisiner eller annen allergi som, etter etterforskerens eller Medical Monitors mening, kontraindikerer deres deltakelse.
• Person som har en historie med latent eller aktiv tuberkulose, inkludert positivt QuantiFeron®-testresultat ved screening.
• Person som tester positivt for aktiv COVID-19.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• Tilstedeværelse av HBsAg, positivt testresultat for hepatitt C-antistoff ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen. Personer med positivt hepatitt C-antistoff på grunn av tidligere løst sykdom kan registreres, bare hvis en bekreftende negativ hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) RT-PCR-test oppnås.
• Positive urinmedisiner for misbruk testresultat ved screening eller dag 1.
• Positive urin- eller pustealkoholresultater ved screening eller dag 1.
• Donasjon av blod (≥ 400 ml) eller plasma, eller betydelig blodtap innen 56 dager før første dosering (inkludert blodprøvebehovsvolumer fra tidligere studiedeltakelse).
• Deltakelse i en annen klinisk studie (inkludert medisinsk utstyrsstudie) og mottatt et undersøkelsesprodukt innen 90 dager for småmolekylære legemidler (eller 5 halveringstider av undersøkelseslegemidlet hvis det er lengre enn 90 dager) eller 60 dager for biologiske legemidler (eller 5 halveringstider av forsøkslegemidlet hvis det er lengre enn 60 dager) før dosering. Vinduet 90 dager / 60 dager / 5 halveringstider vil bli utledet fra datoen for siste dosering i forrige studie til dag 1 i gjeldende studie.
• Deltok i mer enn 4 kliniske studier innen 12 måneder før første dosering på dag 1.
• Ryggliggende hvilende bradykardi (puls < 40 slag per minutt [bpm]) eller en liggende hvilende takykardi (puls > 100 bpm) ved screening
• Unormal nyrefunksjon som definert av eGRF < 60 ml/min/1,73 m^2 ved Screening
• Historie med lymfom, leukemi eller andre typer malignitet (bortsett fra fullstendig resekert plateepitel- eller basalcellekreft).
• Person som har hatt en levende viral vaksine (f.eks. meslinger-kusma-røde hunder, varicella zoster, herpes zoster, oral poliovirus, FluMist, svekket tyfusvaksine eller svekket rotavirusvaksine) innen 8 uker før screening og/eller er uvillig. for å unngå levende virale vaksiner i minst 8 uker etter avsluttet studiebesøk.
• Anamnese eller tilstedeværelse av overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på TD-1058, relaterte forbindelser (f.eks. ALK5-hemmere), riboflavin eller hjelpestoffer, inkludert alvorlig melkeproteinallergi.
• Forsøksperson har tidligere mottatt TD-1058.

Del D (Microtracer):

• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikant medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sykdom etter etterforskerens eller utpektes mening.

• Unormale EKG-målinger ved screening (enhver av de tre individuelle EKG-målingene) eller før dosering indikerer en andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering, eller ett eller flere av følgende:

  • QRS > 120 msek
  • QTcF > 450 msek
  • PR-intervall > 220 msek.
• Kjent personlig eller familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom eller kjent familiehistorie med plutselig død.
• Ryggliggende hvilebradykardi (puls < 40 bpm) eller liggende hviletakykardi (puls > 100 bpm) ved screening eller før dosering på dag 1.
• Anamnese med klinisk signifikante hypotensive episoder eller symptomer på besvimelse, svimmelhet eller svimmelhet.
• Anamnese eller symptomer på klinisk relevant nevrologisk sykdom, inkludert forbigående iskemisk angrep, hjerneslag, anfallsforstyrrelser eller atferdsforstyrrelser.
• Historie med lymfom, leukemi eller andre typer malignitet (bortsett fra fullstendig resekert plateepitel- eller basalcellekreft).
• Eventuelle tegn på luftveisinfeksjon innen 6 uker etter screening som anses som klinisk signifikant av etterforskeren og sponsorens medisinske monitor.
• Har en aktuell bakteriell, parasittisk, sopp- eller virusinfeksjon; enhver infeksjon som krever sykehusinnleggelse eller intravenøs antibiotika innen 6 måneder før screening; enhver ikke-luftveisinfeksjon som krever oral eller lokal antimikrobiell behandling innen 2 uker før screening; en historie med mer enn én episode med herpes zoster-infeksjon.
• Personen har en hvilken som helst tilstand i munnhulen, nasofaryngeal eller luftveiene (inkludert, men ikke begrenset til, tidligere kirurgi, f.eks. neseseptumdefekter, perforering) som muligens kan påvirke legemiddeladministrering, avsetning eller absorpsjon eller evne. for å utføre lungefunksjonsmålinger (spirometri), som bestemt av etterforskeren eller sponsoren.
• Anamnese eller tilstedeværelse av alkoholisme eller narkotikamisbruk de siste 2 årene før dosering.
• Positive urinmedisiner for misbruk testresultat ved screening eller dag -1.
• Positive urin- eller pustealkoholresultater ved screening eller dag -1.
• Vanlig alkoholforbruk på > 21 enheter per uke, med én enhet = ½ halvliter øl, en 25 ml shot 40 % sprit eller et 125 ml glass vin avhengig av type.
• Overdreven koffeininntak (dvs. mer enn 5 kopper kaffe/te per dag, eller tilsvarende, regelmessig).
• Anamnese med overfølsomhet overfor medikamenter, lateksallergi, plaster, selvklebende bandasjer eller medisinsk tape, med en klinisk signifikant reaksjon som bestemt av etterforskeren eller utpekt.
• Anamnese med alvorlig allergisk reaksjon (inkludert anafylaksi), eller alvorlig overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på mat, insekter eller bistikk, eller tidligere status asthmaticus (f.eks. akutte, alvorlige astmaanfall).
• Anamnese eller tilstedeværelse av overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på TD-1058, relaterte forbindelser (f.eks. ALK5-hemmere), riboflavin eller hjelpestoffer, inkludert alvorlig melkeproteinallergi.
• Bruker eller har brukt tobakk eller nikotinholdige produkter (f.eks. sigaretter, sigarer, tyggetobakk, snus, plaster osv.) innen 6 måneder før screening, eller har en historie på > 5 pakkeår.
• Person som har hatt en levende viral vaksine (f.eks. meslinger-kusma-røde hunder, varicella zoster, herpes zoster, oral poliovirus, FluMist, svekket tyfusvaksine eller svekket rotavirusvaksine) innen 8 uker før screening og/eller er uvillig. for å unngå levende virale vaksiner i minst 8 uker etter avsluttet studiebesøk.
• Positive resultater ved screening for HIV, HAV-antistoffer (anti-HAV: både IgG- og IgM-positiv, IgG-positiv i fravær av IgM-positiv er akseptabel), HBsAg eller HCV.
• Person som tester positivt for aktiv COVID-19.
• Person som har en historie med latent eller aktiv tuberkulose, inkludert positivt QuantiFeron®-testresultat ved screening.
• Personen er ikke i stand til å avstå fra eller forutse bruk av medisiner, urtemedisiner eller vitamintilskudd
• Forsøkspersonen har kostholdsbegrensninger som er uforenlige med kostholdet som kan tilbys av studiestedet, etter etterforskerens eller den som er utpekt, eller er uvillig til å avstå fra å innta begrenset mat og drikke under studien
• Donasjon av blod (≥ 400 ml) eller plasma, eller betydelig blodtap innen 56 dager før første dosering (inkludert blodprøvebehovsvolumer fra tidligere studiedeltakelse.
• Donasjon av benmarg i løpet av de siste 6 månedene før dosering.
• Deltakelse i en annen klinisk studie (inkludert medisinsk utstyrsstudie) og mottok et undersøkelsesprodukt innen 90 dager. 90-dagers vinduet vil bli utledet fra datoen for siste dosering i forrige studie til dag 1 i gjeldende studie.
• Personer for hvem strålingseksponeringen, inkludert den fra denne studien, unntatt bakgrunnsstråling, men inkludert diagnostiske røntgenstråler og andre medisinske eksponeringer, overstiger 5 mSv de siste 12 månedene eller 10 mSv de siste 5 årene. Ingen yrkeseksponert arbeidstaker, som definert i forskriften for ioniserende stråling (medisinsk eksponering) 2017 [23], skal delta i studien.
• Forsøkspersoner som har fått et undersøkelseslegemiddel i en absorpsjons-, metabolisme- og utskillelsesstudie de siste 12 månedene