TD-1058 Första-i-mänsklig studie i friska försökspersoner och försökspersoner med idiopatisk lungfibros

Inklusionskriterier:

Delarna A och B:

• Frisk, vuxen, man eller kvinna, 18 till 60 år, inklusive, vid screening
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 och ≤ 30,0 kg/m2 och väger minst 50 kg vid screening
• Medicinskt frisk utan kliniskt signifikant sjukdomshistoria, fysisk undersökning, spirometri, vitala tecken eller EKG, enligt bedömningen av utredaren eller utsedda
• Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) ≥80 % förväntad vid screening och före dosering
• Inga kliniskt signifikanta avvikelser i resultaten av laboratorieutvärderingar vid screening och besöket planerat mellan dag -7 och dag -2, beroende på vad som är tillämpligt, och enligt utredarens och sponsorns medicinska monitor.

• Bekymmer om graviditet:

  • Kvinnliga försökspersoner måste antingen vara icke-fertila eller om de är i fertil ålder, försökspersonerna får inte vara gravida eller ammande, och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under studien och fram till 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering
  • Manliga försökspersoner måste gå med på att använda kondom för att förhindra potentiell foster- eller partnerexponering genom sädesvätska, förutom användningen av mycket effektiva graviditetsförebyggande åtgärder med kvinnliga partners i fertil ålder under studien och fram till 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering
  • Försökspersonerna måste gå med på att inte donera ägg eller spermier inom 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering
• Kunna förstå den korrekta tekniken för användning av nebulisatoranordning(ar) vid screening, dag -1, och före dosering på dag 1, beroende på vad som är tillämpligt
• Förstår studieprocedurerna i formuläret för informerat samtycke (ICF), och är villig och kapabel att följa protokollet
• Endast del B: Villig att genomgå 2 bronkoskopi och måste kunna tolerera bronkoskopin vid screening

Del C (ämnen med IPF):

• Manliga försökspersoner ≥ 45 år och kvinnliga försökspersoner ≥ 55 år vid screening
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 och ≤ 35,0 kg/m2 och väger minst 45 kg vid screening
• Diagnos av IPF
• Forcerad exspiratorisk vitalkapacitet (FVC) > 50 % förutsagd och diffusionskapacitet i lungorna för kolmonoxid (DLCO) > 35 % förutspådd
• Patienter med IPF kommer att vara de som inte är kvalificerade för anti-fibrotisk behandling enligt NICE-kriterier eller de försökspersoner som är intoleranta mot eller avböjt att omedelbart påbörja standardbehandling med antifibrotika.

• Bekymmer om graviditet:

  • Kvinnliga försökspersoner måste antingen vara icke-fertila eller om de är i fertil ålder, försökspersonerna får inte vara gravida eller ammande, och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under studien och fram till 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering
  • Manliga försökspersoner måste gå med på att använda kondom för att förhindra potentiell foster- eller partnerexponering genom sädesvätska, förutom användningen av mycket effektiva graviditetsförebyggande åtgärder med kvinnliga partners i fertil ålder under studien och fram till 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering
  • Försökspersonerna måste gå med på att inte donera ägg eller spermier inom 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering
• Kunna förstå den korrekta tekniken för användning av nebulisatoranordningen/-anordningarna vid screening och före dosering på dag 1, som tillämpligt

Del D (Microtracer):

• Frisk, vuxen, man, 18 till 60 år, inklusive, vid screening.
• BMI ≥ 18,0 och ≤ 30,0 kg/m2 vid screening och väger minst 50 kg vid screening.
• Medicinskt frisk utan kliniskt signifikant sjukdomshistoria, fysisk undersökning, spirometri, vitala tecken eller EKG, enligt bedömningen av utredaren eller den som utsetts.
• FEV1 ≥80 % förutspått vid screening och före dosering.
• Inga kliniskt signifikanta avvikelser i resultaten av laboratorieutvärderingar vid screening och dag -1, i tillämpliga fall och enligt utredarens och sponsorns medicinska monitor.

• Bekymmer om graviditet:

  • Manliga försökspersoner måste gå med på att använda kondom för att förhindra potentiell foster- eller partnerexponering genom sädesvätska, utöver användningen av mycket effektiva graviditetsförebyggande åtgärder med kvinnliga partners i fertil ålder under studien och fram till 90 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering
  • Försökspersonerna måste gå med på att inte donera ägg eller spermier inom 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering
• Kunna förstå den korrekta tekniken för användning av nebulisatoranordningen/-anordningarna vid screening och före dosering på dag 1, som tillämpligt

Exklusions kriterier:

Delarna A och B:

• Historik eller förekomst av kliniskt signifikant medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller sjukdom enligt utredarens eller utsedda persons uppfattning

• Onormala EKG-mätningar vid screening (någon av de tre individuella EKG-mätningarna) eller före dosering som indikerar ett andra- eller tredjegrads atrioventrikulärt block, eller ett eller flera av följande:

  • QRS > 120 msek
  • QTcF > 450 ms (hanar) eller > 460 ms (honor)
  • PR-intervall > 220 msek
• Känd personlig eller familjehistoria av medfödda långt QT-syndrom eller känd familjehistoria av plötslig död.
• Liggliggande bradykardi i viloläge (puls < 40 slag per minut [bpm]) eller takykardi i liggande vila (puls > 100 slag per minut) vid screening eller före dosering på dag 1.
• Onormal njurfunktion definierad av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <90mL/min/1,73m^2 vid visning
• Historik med kliniskt signifikanta hypotensiva episoder eller symtom på svimning, yrsel eller yrsel.
• Historik eller symtom på kliniskt relevant neurologisk sjukdom, inklusive övergående ischemisk attack, stroke, krampanfall eller beteendestörningar.
• Historik av lymfom, leukemi eller andra typer av malignitet (förutom helt resekerad skivepitelcancer eller basalcellscancer).
• Alla tecken på luftvägsinfektion inom 6 veckor efter screening som bedöms som kliniskt signifikanta av utredaren och sponsorns medicinska monitor.
• Har en aktuell bakteriell, parasitisk, svamp- eller virusinfektion; någon infektion som kräver sjukhusvistelse eller intravenös antibiotika inom 6 månader före screening; någon icke-luftvägsinfektion som kräver oral eller topikal antimikrobiell behandling inom 2 veckor före screening; en historia av mer än en episod av herpes zoster-infektion.
• Försökspersonen har något tillstånd i oro-larynx eller luftvägarna (inklusive, men inte begränsat till, tidigare kirurgi) som möjligen kan påverka läkemedelsadministrering, avsättning eller absorption eller förmåga att utföra lungfunktionsmätningar (spirometri), som bestäms av Utredare eller sponsor.
• Historik eller förekomst av alkoholism eller drogmissbruk under de senaste 2 åren före dosering.
• Positiva urindroger av missbruk testresultat vid screening eller dag -1.
• Positiva urin- eller utandningsalkoholresultat vid screening eller dag -1.
• Regelbunden alkoholkonsumtion på > 21 enheter per vecka för män eller > 14 enheter per vecka för kvinnor, med en enhet = ½ pint öl, en 25 ml shot av 40 % sprit eller ett 125 ml glas vin beroende på typ.
• Överdrivet koffeinintag (dvs mer än 5 koppar kaffe/te per dag, eller motsvarande, regelbundet).
• Historik med överkänslighet mot läkemedel, latexallergi, plåster, självhäftande förband eller medicinsk tejp, med en kliniskt signifikant reaktion som fastställts av utredaren eller utsedd person.
• Historik med allvarlig allergisk reaktion (inklusive anafylaxi), eller allvarlig överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion på mat, insekter eller bistick, eller tidigare status asthmaticus (t.ex. akuta svåra astmaanfall).
• Historik eller närvaro av överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion mot TD-1058, relaterade föreningar (t.ex. ALK5-hämmare), riboflavin eller hjälpämnen, inklusive allvarlig mjölkproteinallergi.
• Använder eller har använt tobak eller nikotinhaltiga produkter (t.ex. cigaretter, cigarrer, tuggtobak, snus, plåster etc.) inom 6 månader före screening, eller har en historia på > 5 förpackningsår.
• Försöksperson som har fått ett levande virusvaccin (t.ex. mässling-påssjuka-röda hund, varicella zoster, herpes zoster, oralt poliovirus, FluMist, försvagat tyfoidfebervaccin eller försvagat rotavirusvaccin) inom 8 veckor före screening och/eller är ovillig att undvika levande virusvacciner i minst 8 veckor efter avslutat studiebesök.
• Positiva resultat vid screening för humant immunbristvirus (HIV), antikroppar mot hepatit A-virus (HAV) (anti-HAV: både immunglobulin (Ig)G och IgM-positiva, IgG-positiva i frånvaro av IgM-positivt är acceptabelt), hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-virus (HCV).
• Försöksperson som testar positivt för aktiv Coronavirus-sjukdom 2019 (COVID-19).
• Försöksperson som har en historia av latent eller aktiv tuberkulos, inklusive positivt QuantiFeron®-testresultat vid screening.
• Donation av blod (≥ 400 mL) eller plasma, eller betydande blodförlust inom 56 dagar före den första dosen (inklusive volymer för blodprovskrav från tidigare deltagande i studien)
• Deltagande i en annan klinisk studie (inklusive medicinteknisk undersökning) och fick en prövningsprodukt inom 90 dagar för småmolekylära läkemedel (eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet om det är längre än 90 dagar) eller 60 dagar för biologiska läkemedel (eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet om det är längre än 60 dagar) före dosering. Fönstret 90 dagar/60 dagar/5 halveringstider kommer att härledas från datumet för den sista doseringen i den tidigare studien till dag 1 i den aktuella studien.
• Försöksperson som, av någon anledning, av utredaren bedöms vara olämplig för denna studie; eller har något tillstånd som skulle förvirra eller störa utvärderingen av säkerheten, tolerabiliteten eller farmakologiska egenskaperna hos prövningsläkemedlet; eller inte kan följa studieprotokollet.

Del C (ämnen med IPF):

• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar). ALAT, ASAT och totalt bilirubin >1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Onormala EKG-mätningar vid screening (någon av de tre individuella EKG-mätningarna) eller före dosering indikeras av QTcF > 450 msek för män, QTcF > 460 msek för kvinnor.
• IPF-exacerbation eller övre eller nedre luftvägsinfektion under de 8 veckorna före dosering.
• Allvarlig samexisterande kronisk obstruktiv lungsjukdom, till exempel FEV1 < 60 % förutspått.
• Tar för närvarande Pirfenidon eller Nintedanib eller som har fått Pirfenidon eller Nintedanib inom 30 dagar före den första dosen dag 1. Patienter som använder antifibrotisk terapi som standardbehandling ska inte inkluderas i studien och får inte dra tillbaka befintliga IPF standard för vårdbehandlingar för att uppfylla kriterierna för studiebehörighet
• Föreskriven långvarig kontinuerlig syrgasbehandling i hemmet (de vars användning av syrgas är intermittent och endast för symtomlindring är inte uteslutna).
• Historik av alkoholkonsumtion regelbundet över: Ett genomsnittligt veckointag på > 21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (~240 ml) öl, 1 glas (~125 ml) vin eller 1 (~25 ml) mått sprit.
• Kotininnivåer i urinen som tyder på rökning eller anamnes eller regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 3 månader före screening.
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav (dvs riboflavin) eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Försöksperson som har en historia av latent eller aktiv tuberkulos, inklusive positivt QuantiFeron®-testresultat vid screening.
• Försöksperson som testar positivt för aktiv covid-19.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• Förekomst av HBsAg, positivt hepatit C-antikroppstestresultat vid screening eller inom 3 månader före första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med positiv hepatit C-antikropp på grund av tidigare löst sjukdom kan registreras endast om ett bekräftande negativt hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) RT-PCR-test erhålls.
• Positivt testresultat för urindroger vid screening eller dag 1.
• Positiva urin- eller utandningsalkoholresultat vid screening eller dag 1.
• Donation av blod (≥ 400 ml) eller plasma, eller signifikant blodförlust inom 56 dagar före den första dosen (inklusive volymer från tidigare deltagande i studien).
• Deltagande i en annan klinisk studie (inklusive medicinteknisk undersökning) och fick en prövningsprodukt inom 90 dagar för småmolekylära läkemedel (eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet om det är längre än 90 dagar) eller 60 dagar för biologiska läkemedel (eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet om det är längre än 60 dagar) före dosering. Fönstret för 90 dagar/60 dagar/5 halveringstider kommer att härledas från datumet för den sista doseringen i den tidigare studien till dag 1 i den aktuella studien.
• Deltog i mer än 4 kliniska prövningar inom 12 månader före den första dosen dag 1.
• Bradykardi i liggande vila (puls < 40 slag per minut [bpm]) eller en liggande vilo-takykardi (puls > 100 slag per minut) vid screening
• Onormal njurfunktion enligt definition av eGRF < 60 ml/min/1,73 m^2 vid visning
• Historik av lymfom, leukemi eller andra typer av malignitet (förutom helt resekerad skivepitelcancer eller basalcellscancer).
• Försöksperson som har fått ett levande virusvaccin (t.ex. mässling-påssjuka-röda hund, varicella zoster, herpes zoster, oralt poliovirus, FluMist, försvagat tyfoidfebervaccin eller försvagat rotavirusvaccin) inom 8 veckor före screening och/eller är ovillig att undvika levande virusvacciner i minst 8 veckor efter avslutat studiebesök.
• Historik eller närvaro av överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion mot TD-1058, relaterade föreningar (t.ex. ALK5-hämmare), riboflavin eller hjälpämnen, inklusive allvarlig mjölkproteinallergi.
• Försöksperson har tidigare fått TD-1058.

Del D (Microtracer):

• Historik eller förekomst av kliniskt signifikant medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller sjukdom enligt utredarens eller den som utsetts.

• Onormala EKG-mätningar vid screening (någon av de tre individuella EKG-mätningarna) eller före dosering som indikerar ett andra- eller tredjegrads atrioventrikulärt block, eller ett eller flera av följande:

  • QRS > 120 msek
  • QTcF > 450 msek
  • PR-intervall > 220 msek.
• Känd personlig eller familjehistoria av medfödda långt QT-syndrom eller känd familjehistoria av plötslig död.
• Liggande bradykardi i viloläge (puls < 40 slag per minut) eller takykardi i viloläge (puls > 100 slag per minut) vid screening eller före dosering på dag 1.
• Historik med kliniskt signifikanta hypotensiva episoder eller symtom på svimning, yrsel eller yrsel.
• Historik eller symtom på kliniskt relevant neurologisk sjukdom, inklusive övergående ischemisk attack, stroke, krampanfall eller beteendestörningar.
• Historik av lymfom, leukemi eller andra typer av malignitet (förutom helt resekerad skivepitelcancer eller basalcellscancer).
• Alla tecken på luftvägsinfektion inom 6 veckor efter screening som bedöms som kliniskt signifikanta av utredaren och sponsorns medicinska monitor.
• Har en aktuell bakteriell, parasitisk, svamp- eller virusinfektion; någon infektion som kräver sjukhusvistelse eller intravenös antibiotika inom 6 månader före screening; någon icke-luftvägsinfektion som kräver oral eller topikal antimikrobiell behandling inom 2 veckor före screening; en historia av mer än en episod av herpes zoster-infektion.
• Försökspersonen har något tillstånd i oro-larynx, nasofarynx eller andningsvägar (inklusive, men inte begränsat till, tidigare kirurgi, t.ex. nasala septumdefekter, perforering) som möjligen kan påverka läkemedelsadministrering, avsättning eller absorption eller förmåga att utföra lungfunktionsmätningar (spirometri), som bestämts av utredaren eller sponsorn.
• Historik eller förekomst av alkoholism eller drogmissbruk under de senaste 2 åren före dosering.
• Positiva urindroger av missbruk testresultat vid screening eller dag -1.
• Positiva urin- eller utandningsalkoholresultat vid screening eller dag -1.
• Regelbunden alkoholkonsumtion på > 21 enheter per vecka, med en enhet = ½ pint öl, en 25 ml shot av 40 % sprit eller ett 125 ml glas vin beroende på typ.
• Överdrivet koffeinintag (dvs mer än 5 koppar kaffe/te per dag, eller motsvarande, regelbundet).
• Historik med överkänslighet mot läkemedel, latexallergi, plåster, självhäftande förband eller medicinsk tejp, med en kliniskt signifikant reaktion som fastställts av utredaren eller utsedd person.
• Historik med allvarlig allergisk reaktion (inklusive anafylaxi), eller allvarlig överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion på mat, insekter eller bistick, eller tidigare status asthmaticus (t.ex. akuta svåra astmaanfall).
• Historik eller närvaro av överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion mot TD-1058, relaterade föreningar (t.ex. ALK5-hämmare), riboflavin eller hjälpämnen, inklusive allvarlig mjölkproteinallergi.
• Använder eller har använt tobak eller nikotinhaltiga produkter (t.ex. cigaretter, cigarrer, tuggtobak, snus, plåster etc.) inom 6 månader före screening, eller har en historia på > 5 förpackningsår.
• Försöksperson som har fått ett levande virusvaccin (t.ex. mässling-påssjuka-röda hund, varicella zoster, herpes zoster, oralt poliovirus, FluMist, försvagat tyfoidfebervaccin eller försvagat rotavirusvaccin) inom 8 veckor före screening och/eller är ovillig att undvika levande virusvacciner i minst 8 veckor efter avslutat studiebesök.
• Positiva resultat vid screening för HIV, HAV-antikroppar (anti-HAV: både IgG- och IgM-positiva, IgG-positiva i frånvaro av IgM-positiva är acceptabelt), HBsAg eller HCV.
• Försöksperson som testar positivt för aktiv covid-19.
• Försöksperson som har en historia av latent eller aktiv tuberkulos, inklusive positivt QuantiFeron®-testresultat vid screening.
• Försökspersonen kan inte avstå från eller förutse användningen av någon medicin, naturläkemedel eller vitamintillskott
• Försökspersonen har kostrestriktioner som är oförenliga med den kost som kan tillhandahållas av studieplatsen, enligt utredarens eller den utsedda personens åsikt eller är ovillig att avstå från att konsumera begränsade livsmedel och drycker under studien
• Donation av blod (≥ 400 ml) eller plasma, eller signifikant blodförlust inom 56 dagar före den första dosen (inklusive volymer som krävs för blodprov från tidigare deltagande i studien.
• Donation av benmärg under de senaste 6 månaderna före dosering.
• Deltagande i en annan klinisk studie (inklusive medicinteknisk studie) och fick en prövningsprodukt inom 90 dagar. 90-dagarsfönstret kommer att härledas från datumet för den sista doseringen i den tidigare studien till dag 1 i den aktuella studien.
• Försöksperson för vilken strålningsexponeringen, inklusive den från denna studie, exklusive bakgrundsstrålning men inklusive diagnostisk röntgen och annan medicinsk exponering, överstiger 5 mSv under de senaste 12 månaderna eller 10 mSv under de senaste 5 åren. Ingen yrkesmässigt exponerad arbetare, enligt definitionen i Ionizing Radiation (Medical Exposure) Regulations 2017 [23], ska delta i studien.
• Försökspersoner som har fått ett prövningsläkemedel i en absorptions-, metabolism- och utsöndringsstudie under de senaste 12 månaderna