TD-1058 Primer estudio en humanos en sujetos sanos y sujetos con fibrosis pulmonar idiopática

Criterios de inclusión:

Partes A y B:

• Sano, adulto, hombre o mujer, de 18 a 60 años de edad, inclusive, en la Selección
• Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,0 y ≤ 30,0 kg/m2 y pesa al menos 50 kg en la selección
• Médicamente saludable sin antecedentes médicos clínicamente significativos, examen físico, espirometría, signos vitales o ECG, según lo considere el investigador o la persona designada
• Volumen espiratorio forzado de 1 segundo (FEV1) ≥80 % previsto en la selección y antes de la dosificación
• No hay anormalidades clínicamente significativas en los resultados de las evaluaciones de laboratorio en la Selección y la visita programada entre el Día -7 y el Día -2, según corresponda, ya discreción del Investigador y del Monitor Médico del Patrocinador.

• Preocupaciones del embarazo:

  • Los sujetos femeninos deben ser no fértiles o si son fértiles, el sujeto no debe estar embarazada ni amamantando, y debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
  • Los sujetos masculinos deben aceptar usar condones para evitar la posible exposición fetal o de la pareja a través del líquido seminal, además del uso de medidas de prevención de embarazo altamente efectivas con parejas femeninas en edad fértil durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
  • Los sujetos deben aceptar no donar óvulos ni esperma hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Capaz de comprender la técnica correcta para el uso de los dispositivos nebulizadores en la selección, día -1, y antes de la dosificación en el día 1, según corresponda
• Entiende los procedimientos del estudio en el formulario de consentimiento informado (ICF) y está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo.
• Parte B únicamente: Dispuesto a someterse a 2 procedimientos de broncoscopia y debe poder tolerar la broncoscopia en la selección

Parte C (Sujetos con FPI):

• Sujetos masculinos ≥ 45 años y sujetos femeninos ≥ 55 años en la selección
• Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,0 y ≤ 35,0 kg/m2 y pesa al menos 45 kg en la selección
• Diagnóstico de la FPI
• Capacidad vital espiratoria forzada (FVC) > 50 % prevista y capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) > 35 % prevista
• Los sujetos con FPI serán aquellos que no son elegibles para el tratamiento antifibrótico de acuerdo con los criterios NICE o los sujetos que son intolerantes o rechazaron el inicio inmediato de la terapia estándar de primera línea con antifibróticos.

• Preocupaciones del embarazo:

  • Los sujetos femeninos deben ser no fértiles o si son fértiles, el sujeto no debe estar embarazada ni amamantando, y debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
  • Los sujetos masculinos deben aceptar usar condones para evitar la posible exposición fetal o de la pareja a través del líquido seminal, además del uso de medidas de prevención de embarazo altamente efectivas con parejas femeninas en edad fértil durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
  • Los sujetos deben aceptar no donar óvulos ni esperma hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Capaz de comprender la técnica correcta para el uso de los dispositivos nebulizadores en la selección y antes de la dosificación el día 1, según corresponda

Parte D (Microtrazador):

• Sano, adulto, varón, de 18 a 60 años de edad, inclusive, en la Selección.
• IMC ≥ 18,0 y ≤ 30,0 kg/m2 en la selección y pesa al menos 50 kg en la selección.
• Médicamente saludable sin antecedentes médicos clínicamente significativos, examen físico, espirometría, signos vitales o ECG, según lo considere el investigador o la persona designada.
• FEV1 ≥80 % previsto en la selección y antes de la dosificación.
• No hay anomalías clínicamente significativas en los resultados de las evaluaciones de laboratorio en la Selección y el Día -1, según corresponda ya discreción del Investigador y del Monitor Médico del Patrocinador.

• Preocupaciones del embarazo:

  • Los sujetos masculinos deben aceptar usar condones para evitar la posible exposición fetal o de la pareja a través del líquido seminal, además del uso de medidas de prevención de embarazo altamente efectivas con parejas femeninas en edad fértil durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
  • Los sujetos deben aceptar no donar óvulos ni esperma hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Capaz de comprender la técnica correcta para el uso de los dispositivos nebulizadores en la selección y antes de la dosificación el día 1, según corresponda

Criterio de exclusión:

Partes A y B:

• Antecedentes o presencia de una afección o enfermedad médica o psiquiátrica clínicamente significativa en opinión del investigador o su designado

• Mediciones de ECG anormales en la selección (cualquiera de las tres mediciones de ECG individuales) o antes de la dosificación que indican un bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, o uno o más de los siguientes:

  • QRS > 120 ms
  • QTcF > 450 ms (hombres) o > 460 ms (mujeres)
  • Intervalo PR > 220 ms
• Antecedentes personales o familiares conocidos de síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares conocidos de muerte súbita.
• Bradicardia en reposo en posición supina (pulso < 40 latidos por minuto [lpm]) o taquicardia en reposo en posición supina (pulso > 100 lpm) en la selección o antes de la dosificación el día 1.
• Función renal anormal definida por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <90 ml/min/1,73 m^2 en la proyección
• Antecedentes de episodios hipotensivos clínicamente significativos o síntomas de desmayos, mareos o aturdimiento.
• Historia o síntomas de enfermedad neurológica clínicamente relevante, incluyendo ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, trastorno convulsivo o alteraciones del comportamiento.
• Antecedentes de linfoma, leucemia u otros tipos de malignidad (excepto cáncer de células escamosas o basocelulares completamente resecado).
• Cualquier signo de infección del tracto respiratorio dentro de las 6 semanas posteriores a la Selección que el Investigador y el Monitor Médico del Patrocinador consideren clínicamente significativo.
• Tiene una infección bacteriana, parasitaria, fúngica o viral actual; cualquier infección que requiera hospitalización o antibióticos intravenosos dentro de los 6 meses anteriores a la Selección; cualquier infección de las vías no respiratorias que requiera tratamiento antimicrobiano oral o tópico en las 2 semanas anteriores a la selección; antecedentes de más de un episodio de infección por herpes zoster.
• El sujeto tiene alguna afección del tracto bucolaríngeo o respiratorio (incluida, entre otras, cirugía previa) que podría afectar la administración, el depósito o la absorción del fármaco, o la capacidad para realizar mediciones de la función pulmonar (espirometría), según lo determine el Investigador o Patrocinador.
• Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años antes de la dosificación.
• Resultado positivo en la prueba de drogas de abuso en la orina en la selección o el día -1.
• Resultados positivos de alcohol en orina o aliento en la selección o el día -1.
• Consumo regular de alcohol de > 21 unidades por semana para hombres o > 14 unidades por semana para mujeres, con una unidad = ½ pinta de cerveza, un trago de 25 ml de alcohol al 40 % o una copa de vino de 125 ml según el tipo.
• Ingesta excesiva de cafeína (es decir, más de 5 tazas de café/té al día, o su equivalente, de forma regular).
• Antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos, alergia al látex, tiritas, apósitos adhesivos o cinta médica, con una reacción clínicamente significativa según lo determine el investigador o su designado.
• Antecedentes de reacción alérgica grave (incluida la anafilaxia), o hipersensibilidad grave o reacción idiosincrásica a cualquier alimento, picadura de insecto o abeja, o estado asmático previo (p. ej., ataques agudos de asma grave).
• Antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a TD-1058, compuestos relacionados (p. ej., inhibidores de ALK5), riboflavina o excipientes, incluida alergia grave a la proteína de la leche.
• Consume o ha consumido tabaco o productos que contienen nicotina (p. ej., cigarrillos, puros, tabaco de mascar, rapé, parches, etc.) en los 6 meses anteriores a la Selección, o tiene un historial de > 5 paquetes-año.
• Sujeto que ha recibido una vacuna viral viva (por ejemplo, sarampión, paperas, rubéola, varicela zoster, herpes zoster, virus de la poliomielitis oral, FluMist, vacuna atenuada contra la fiebre tifoidea o vacuna atenuada contra el rotavirus) dentro de las 8 semanas anteriores a la selección y/o no está dispuesto evitar las vacunas virales vivas durante al menos 8 semanas después de la finalización de la visita final del estudio.
• Resultados positivos en la detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), anticuerpos contra el virus de la hepatitis A (VHA) (anti-VHA: inmunoglobulina (Ig)G e IgM positiva, IgG positiva en ausencia de IgM positiva es aceptable), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el virus de la hepatitis C (VHC).
• Sujeto que da positivo para la enfermedad activa de Coronavirus 2019 (COVID-19).
• Sujeto que tiene antecedentes de tuberculosis latente o activa, incluido un resultado positivo de la prueba QuantiFeron® en la selección.
• Donación de sangre (≥ 400 ml) o plasma, o pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis (incluidos los volúmenes requeridos de muestras de sangre de participación en estudios anteriores)
• Participación en otro estudio clínico (incluido el estudio de dispositivos médicos) y recibió un producto en investigación dentro de los 90 días para medicamentos de molécula pequeña (o 5 vidas medias del fármaco en investigación si es más de 90 días) o 60 días para productos biológicos (o 5 vidas medias del fármaco en investigación si es más de 60 días) antes de la dosificación. La ventana de vida media de 90 días/60 días/5 se derivará de la fecha de la última dosificación en el estudio anterior al día 1 del estudio actual.
• Sujeto que, por cualquier motivo, el Investigador considere inapropiado para este estudio; o tiene cualquier condición que podría confundir o interferir con la evaluación de la seguridad, tolerabilidad o farmacocinética del fármaco en investigación; o no puede cumplir con el protocolo del estudio.

Parte C (Sujetos con FPI):

• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos). ALT, AST y bilirrubina total >1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• Mediciones de ECG anormales en la selección (cualquiera de las tres mediciones de ECG individuales) o antes de la dosificación indicada por QTcF > 450 ms para hombres, QTcF > 460 ms para mujeres.
• Exacerbación de la FPI o infección del tracto respiratorio superior o inferior en las 8 semanas anteriores a la dosificación.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica coexistente grave, por ejemplo, FEV1 < 60 % del valor teórico.
• Actualmente tomando Pirfenidona o Nintedanib o que hayan recibido Pirfenidona o Nintedanib dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis en el Día 1. Los sujetos que usan terapia antifibrótica como su tratamiento estándar de atención no deben ser incluidos en el estudio y no deben retirarse Tratamientos estándar de atención de la FPI para cumplir con los criterios de elegibilidad del estudio
• Oxigenoterapia domiciliaria continua prescrita a largo plazo (no se excluyen aquellos cuyo uso de oxígeno es intermitente y solo para el alivio de los síntomas).
• Historial de consumo de alcohol regularmente superior a: Una ingesta semanal promedio de > 21 unidades para hombres o > 14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (~240 ml) de cerveza, 1 vaso (~125 ml) de vino o 1 medida (~25 ml) de licor.
• Niveles de cotinina en orina indicativos de tabaquismo o antecedentes o uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina en los 3 meses anteriores a la selección.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos (es decir, riboflavina) o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o del Monitor Médico, contraindique su participación.
• Sujeto que tiene antecedentes de tuberculosis latente o activa, incluido un resultado positivo de la prueba QuantiFeron® en la selección.
• Sujeto que da positivo por COVID-19 activo.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Presencia de HBsAg, resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad previamente resuelta pueden inscribirse, solo si se obtiene una prueba negativa confirmatoria de RT-PCR de ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C.
• Resultado positivo en la prueba de drogas de abuso en la orina en la selección o el día 1.
• Resultados positivos de alcohol en orina o aliento en la selección o el día 1.
• Donación de sangre (≥ 400 ml) o plasma, o pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis (incluidos los volúmenes requeridos de muestras de sangre de participación en estudios anteriores).
• Participación en otro estudio clínico (incluido el estudio de dispositivos médicos) y recibió un producto en investigación dentro de los 90 días para medicamentos de molécula pequeña (o 5 vidas medias del fármaco en investigación si es más de 90 días) o 60 días para productos biológicos (o 5 vidas medias del fármaco en investigación si es más de 60 días) antes de la dosificación. La ventana de vida media de 90 días/60 días/5 se derivará de la fecha de la última dosificación en el estudio anterior al día 1 del estudio actual.
• Participó en más de 4 ensayos clínicos dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del Día 1.
• Bradicardia en reposo en posición supina (pulso < 40 latidos por minuto [lpm]) o taquicardia en reposo en posición supina (pulso > 100 lpm) en la selección
• Función renal anormal definida por eGRF < 60 ml/min/1,73 m^2 en la proyección
• Antecedentes de linfoma, leucemia u otros tipos de malignidad (excepto cáncer de células escamosas o basocelulares completamente resecado).
• Sujeto que ha recibido una vacuna viral viva (por ejemplo, sarampión, paperas, rubéola, varicela zoster, herpes zoster, virus de la poliomielitis oral, FluMist, vacuna atenuada contra la fiebre tifoidea o vacuna atenuada contra el rotavirus) dentro de las 8 semanas anteriores a la selección y/o no está dispuesto evitar las vacunas virales vivas durante al menos 8 semanas después de la finalización de la visita final del estudio.
• Antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a TD-1058, compuestos relacionados (p. ej., inhibidores de ALK5), riboflavina o excipientes, incluida alergia grave a la proteína de la leche.
• El sujeto ha recibido previamente TD-1058.

Parte D (Microtrazador):

• Antecedentes o presencia de una afección o enfermedad médica o psiquiátrica clínicamente significativa según la opinión del investigador o su designado.

• Mediciones de ECG anormales en la selección (cualquiera de las tres mediciones de ECG individuales) o antes de la dosificación que indican un bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, o uno o más de los siguientes:

  • QRS > 120 ms
  • QTcF > 450 ms
  • Intervalo PR > 220 mseg.
• Antecedentes personales o familiares conocidos de síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares conocidos de muerte súbita.
• Bradicardia en reposo en posición supina (pulso < 40 lpm) o taquicardia en reposo en posición supina (pulso > 100 lpm) en la selección o antes de la dosificación el día 1.
• Antecedentes de episodios hipotensivos clínicamente significativos o síntomas de desmayos, mareos o aturdimiento.
• Historia o síntomas de enfermedad neurológica clínicamente relevante, incluyendo ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, trastorno convulsivo o alteraciones del comportamiento.
• Antecedentes de linfoma, leucemia u otros tipos de malignidad (excepto cáncer de células escamosas o basocelulares completamente resecado).
• Cualquier signo de infección del tracto respiratorio dentro de las 6 semanas posteriores a la Selección que el Investigador y el Monitor Médico del Patrocinador consideren clínicamente significativo.
• Tiene una infección bacteriana, parasitaria, fúngica o viral actual; cualquier infección que requiera hospitalización o antibióticos intravenosos dentro de los 6 meses anteriores a la Selección; cualquier infección del tracto no respiratorio que requiera tratamiento antimicrobiano oral o tópico dentro de las 2 semanas anteriores a la Selección; antecedentes de más de un episodio de infección por herpes zoster.
• El sujeto tiene alguna afección del tracto bucolaríngeo, nasofaríngeo o respiratorio (que incluye, entre otros, cirugía previa, por ejemplo, defectos del tabique nasal, perforación) que podría afectar la administración, el depósito o la absorción del fármaco, o la capacidad para realizar mediciones de la función pulmonar (espirometría), según lo determine el Investigador o el Patrocinador.
• Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años antes de la dosificación.
• Resultado positivo en la prueba de drogas de abuso en la orina en la selección o el día -1.
• Resultados positivos de alcohol en orina o aliento en la selección o el día -1.
• Consumo regular de alcohol de > 21 unidades por semana, con una unidad = ½ pinta de cerveza, un trago de 25 ml de alcohol al 40 % o una copa de vino de 125 ml según el tipo.
• Ingesta excesiva de cafeína (es decir, más de 5 tazas de café/té al día, o su equivalente, de forma regular).
• Antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos, alergia al látex, tiritas, apósitos adhesivos o cinta médica, con una reacción clínicamente significativa según lo determine el investigador o su designado.
• Antecedentes de reacción alérgica grave (incluida la anafilaxia), o hipersensibilidad grave o reacción idiosincrásica a cualquier alimento, picadura de insecto o abeja, o estado asmático previo (p. ej., ataques agudos de asma grave).
• Antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a TD-1058, compuestos relacionados (p. ej., inhibidores de ALK5), riboflavina o excipientes, incluida alergia grave a la proteína de la leche.
• Consume o ha consumido tabaco o productos que contienen nicotina (p. ej., cigarrillos, puros, tabaco de mascar, rapé, parches, etc.) en los 6 meses anteriores a la Selección, o tiene un historial de > 5 paquetes-año.
• Sujeto que ha recibido una vacuna viral viva (por ejemplo, sarampión, paperas, rubéola, varicela zoster, herpes zoster, virus de la poliomielitis oral, FluMist, vacuna atenuada contra la fiebre tifoidea o vacuna atenuada contra el rotavirus) dentro de las 8 semanas anteriores a la selección y/o no está dispuesto evitar las vacunas virales vivas durante al menos 8 semanas después de la finalización de la visita final del estudio.
• Resultados positivos en la detección de VIH, anticuerpos HAV (anti-HAV: tanto IgG como IgM positivos, IgG positivos en ausencia de IgM positivos son aceptables), HBsAg o HCV.
• Sujeto que da positivo por COVID-19 activo.
• Sujeto que tiene antecedentes de tuberculosis latente o activa, incluido un resultado positivo de la prueba QuantiFeron® en la selección.
• El sujeto no puede abstenerse o anticipa el uso de cualquier medicamento, remedio a base de hierbas o suplementos vitamínicos.
• El sujeto tiene restricciones dietéticas incompatibles con la dieta que puede proporcionar el sitio del estudio, en opinión del investigador o la persona designada, o no está dispuesto a abstenerse de consumir alimentos y bebidas restringidos durante el estudio.
• Donación de sangre (≥ 400 ml) o plasma, o pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis (incluidos los volúmenes requeridos de muestras de sangre de la participación previa en el estudio).
• Donación de médula ósea en los últimos 6 meses antes de la dosificación.
• Participación en otro estudio clínico (incluido el estudio de dispositivos médicos) y recepción de un producto en investigación dentro de los 90 días. La ventana de 90 días se derivará de la fecha de la última dosificación en el estudio anterior al día 1 del estudio actual.
• Sujeto para quien la exposición a la radiación, incluida la del presente estudio, excluida la radiación de fondo pero incluidas las radiografías de diagnóstico y otras exposiciones médicas, supere los 5 mSv en los últimos 12 meses o los 10 mSv en los últimos 5 años. Ningún trabajador expuesto ocupacionalmente, tal como se define en las Regulaciones de Radiación Ionizante (Exposición Médica) de 2017 [23], deberá participar en el estudio.
• Sujetos a los que se les haya administrado un medicamento en investigación en un estudio de absorción, metabolismo y excreción en los últimos 12 meses