TD-1058 Eerste studie bij mensen bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met idiopathische longfibrose

Inclusiecriteria:

Deel A en B:

• Gezond, volwassen, man of vrouw, 18 t/m 60 jaar bij Screening
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 en ≤ 30,0 kg/m2 en weegt minimaal 50 kg bij screening
• Medisch gezond zonder klinisch significante medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, spirometrie, vitale functies of ECG's, zoals beoordeeld door de onderzoeker of aangewezen persoon
• Geforceerd expiratoir volume van 1 seconde (FEV1) ≥80% voorspeld bij screening en voorafgaand aan dosering
• Geen klinisch significante afwijkingen in de resultaten van laboratoriumevaluaties bij de screening en het geplande bezoek tussen dag -7 en dag -2, voor zover van toepassing, en naar goeddunken van de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor.

• Zwangerschapsproblemen:

  • Vrouwelijke proefpersonen mogen ofwel niet zwanger kunnen worden of, als ze wel zwanger kunnen worden, mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
  • Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms om mogelijke blootstelling van de foetus of partner via zaadvloeistof te voorkomen, naast het gebruik van zeer effectieve maatregelen ter voorkoming van zwangerschap bij vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
  • Proefpersonen moeten ermee instemmen om gedurende 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie geen eicellen of sperma te doneren
• In staat om de juiste techniek te begrijpen voor het gebruik van de vernevelaar(s) bij screening, dag -1, en voorafgaand aan dosering op dag 1, indien van toepassing
• Begrijpt de onderzoeksprocedures in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en is bereid en in staat om het protocol na te leven
• Alleen deel B: bereid om 2 bronchoscopieprocedures te ondergaan en moet de bronchoscopie bij screening kunnen verdragen

Deel C (proefpersonen met IPF):

• Mannelijke proefpersonen ≥ 45 jaar en vrouwelijke proefpersonen ≥ 55 jaar bij screening
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 en ≤ 35,0 kg/m2 en weegt minimaal 45 kg bij screening
• Diagnose van IPF
• Geforceerde expiratoire vitale capaciteit (FVC) > 50% voorspeld en diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) > 35% voorspeld
• Proefpersonen met IPF zijn diegenen die niet in aanmerking komen voor antifibrotische behandeling volgens de NICE-criteria of de proefpersonen die intolerant zijn voor of weigeren om onmiddellijk te beginnen met standaard eerstelijnsbehandeling met antifibrotica.

• Zwangerschapsproblemen:

  • Vrouwelijke proefpersonen mogen ofwel niet zwanger kunnen worden of, als ze wel zwanger kunnen worden, mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
  • Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms om mogelijke blootstelling van de foetus of partner via zaadvloeistof te voorkomen, naast het gebruik van zeer effectieve maatregelen ter voorkoming van zwangerschap bij vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
  • Proefpersonen moeten ermee instemmen om gedurende 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie geen eicellen of sperma te doneren
• In staat om de juiste techniek te begrijpen voor het gebruik van de vernevelaar(s) bij screening en voorafgaand aan dosering op dag 1, indien van toepassing

Deel D (Microtracer):

• Gezond, volwassen, man, 18 t/m 60 jaar bij Screening.
• BMI ≥ 18,0 en ≤ 30,0 kg/m2 bij Screening en weegt minimaal 50 kg bij Screening.
• Medisch gezond zonder klinisch significante medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, spirometrie, vitale functies of ECG's, zoals beoordeeld door de onderzoeker of aangewezen persoon.
• FEV1 ≥80% voorspeld bij screening en voorafgaand aan dosering.
• Geen klinisch significante afwijkingen in de resultaten van laboratoriumevaluaties op screening en dag -1, zoals van toepassing en naar goeddunken van de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor.

• Zwangerschapsproblemen:

  • Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms om mogelijke blootstelling van de foetus of partner via zaadvloeistof te voorkomen, naast het gebruik van zeer effectieve maatregelen ter voorkoming van zwangerschap bij vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden tijdens het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
  • Proefpersonen moeten ermee instemmen om gedurende 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie geen eicellen of sperma te doneren
• In staat om de juiste techniek te begrijpen voor het gebruik van de vernevelaar(s) bij screening en voorafgaand aan dosering op dag 1, indien van toepassing

Uitsluitingscriteria:

Deel A en B:

• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of ziekte naar de mening van de onderzoeker of aangewezen persoon

• Abnormale ECG-metingen bij screening (elk van de drie individuele ECG-metingen) of voorafgaand aan dosering, duidend op een tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, of een of meer van de volgende:

  • QRS > 120 msec
  • QTcF > 450 msec (mannen) of > 460 msec (vrouwen)
  • PR-interval > 220 msec
• Bekende persoonlijke of familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van plotseling overlijden.
• Liggende bradycardie in rust (pols < 40 slagen per minuut [bpm]) of tachycardie in rugligging (pols > 100 bpm) bij screening of voorafgaand aan dosering op dag 1.
• Abnormale nierfunctie zoals gedefinieerd door geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <90 ml/min/1,73 m^2 bij Screening
• Geschiedenis van klinisch significante hypotensieve episodes of symptomen van flauwvallen, duizeligheid of licht gevoel in het hoofd.
• Voorgeschiedenis of symptomen van klinisch relevante neurologische aandoeningen, waaronder voorbijgaande ischemische aanval, beroerte, convulsies of gedragsstoornissen.
• Geschiedenis van lymfoom, leukemie of andere vormen van maligniteit (behalve volledig gereseceerde plaveisel- of basaalcelkanker).
• Alle tekenen van luchtweginfectie binnen 6 weken na screening die klinisch significant worden geacht door de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor.
• Heeft een actuele bacteriële, parasitaire, schimmel- of virale infectie; elke infectie die ziekenhuisopname of intraveneuze antibiotica vereist binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening; elke niet-luchtweginfectie die orale of lokale antimicrobiële behandeling vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de screening; een voorgeschiedenis van meer dan één episode van herpes zoster-infectie.
• Proefpersoon heeft een aandoening van de oro-larynx of luchtwegen (inclusief, maar niet beperkt tot, eerdere operatie) die mogelijk de toediening, afzetting of absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden, of het vermogen om longfunctiemetingen (spirometrie) uit te voeren, zoals bepaald door de Onderzoeker of sponsor.
• Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de dosering.
• Positief testresultaat voor drugsmisbruik in de urine bij screening of dag -1.
• Positieve urine- of ademalcoholresultaten bij screening of dag -1.
• Regelmatig alcoholgebruik van > 21 eenheden per week voor mannen of > 14 eenheden per week voor vrouwen, met één eenheid = ½ pint bier, een shot van 25 ml 40% sterke drank of een glas wijn van 125 ml, afhankelijk van het type.
• Overmatige inname van cafeïne (d.w.z. regelmatig meer dan 5 koppen koffie/thee per dag, of equivalent).
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor medicijnen, latexallergie, pleisters, zelfklevend verband of medische tape, met een klinisch significante reactie zoals bepaald door de onderzoeker of aangewezen persoon.
• Voorgeschiedenis van een ernstige allergische reactie (waaronder anafylaxie), of ernstige overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op voedsel, insecten- of bijensteken, of astmaticus in het verleden (bijv. acute ernstige astma-aanvallen).
• Geschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op TD-1058, verwante verbindingen (bijv. ALK5-remmers), riboflavine of hulpstoffen, waaronder ernstige melkeiwitallergie.
• Gebruikt of heeft tabaks- of nicotinebevattende producten gebruikt (bijv. sigaretten, sigaren, pruimtabak, snuiftabak, pleisters enz.) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, of heeft een voorgeschiedenis van > 5 pakjaren.
• Proefpersoon die een levend viraal vaccin heeft gehad (bijv. mazelen-bof-rubella, varicella zoster, herpes zoster, oraal poliovirus, FluMist, verzwakt buiktyfusvaccin of verzwakt rotavirusvaccin) binnen 8 weken voorafgaand aan de screening en/of niet bereid is om levende virale vaccins te vermijden tot ten minste 8 weken na voltooiing van het laatste studiebezoek.
• Positieve resultaten bij Screening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), antilichamen tegen hepatitis A-virus (HAV) (anti-HAV: zowel immunoglobuline (Ig)G- als IgM-positief, IgG-positief bij afwezigheid van IgM-positief is acceptabel), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV).
• Proefpersoon die positief test op actieve ziekte van Coronavirus 2019 (COVID-19).
• Proefpersoon met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose, inclusief positief QuantiFerron®-testresultaat bij screening.
• Donatie van bloed (≥ 400 ml) of plasma, of significant bloedverlies binnen 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosering (inclusief vereiste volumes van bloedmonsters van eerdere deelname aan het onderzoek)
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek (inclusief onderzoek naar medische hulpmiddelen) en binnen 90 dagen een onderzoeksproduct ontvangen voor geneesmiddelen met een klein molecuul (of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel indien langer dan 90 dagen) of 60 dagen voor biologische geneesmiddelen (of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel indien langer dan 60 dagen) voorafgaand aan de dosering. Het venster van 90 dagen / 60 dagen / 5 halfwaardetijden zal worden afgeleid van de datum van de laatste dosering in het vorige onderzoek tot dag 1 van het huidige onderzoek.
• proefpersoon die om welke reden dan ook door de onderzoeker ongeschikt wordt geacht voor dit onderzoek; of een aandoening heeft die de beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid of farmacokinetiek van het onderzoeksgeneesmiddel zou verwarren of verstoren; of zich niet kan houden aan het onderzoeksprotocol.

Deel C (proefpersonen met IPF):

• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen). ALAT, ASAT en totaal bilirubine >1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Abnormale ECG-metingen bij screening (een van de drie individuele ECG-metingen) of voorafgaand aan dosering aangegeven door QTcF > 450 msec voor mannen, QTcF > 460 msec voor vrouwen.
• IPF-exacerbatie of infectie van de bovenste of onderste luchtwegen in de 8 weken voorafgaand aan de dosering.
• Ernstige co-existente chronische obstructieve longziekte, bijvoorbeeld FEV1 < 60% voorspeld.
• Momenteel pirfenidon of nintedanib gebruiken of die pirfenidon of nintedanib hebben gekregen in de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosering op dag 1. Proefpersonen die antifibrotische therapie gebruiken als hun standaardbehandeling mogen niet worden opgenomen in het onderzoek en mogen bestaande IPF-standaardbehandelingen om te voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor de studie
• Voorgeschreven langdurige continue zuurstoftherapie thuis (degenen van wie het gebruik van zuurstof met tussenpozen is en alleen voor symptoomverlichting zijn niet uitgesloten).
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik boven: Een gemiddelde wekelijkse inname van > 21 eenheden voor mannen of > 14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (~ 240 ml) bier, 1 glas (~ 125 ml) wijn of 1 (~ 25 ml) maat sterke drank.
• Urinaire cotininespiegels indicatief voor roken of voorgeschiedenis of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Voorgeschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan (d.w.z. riboflavine) of een voorgeschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Proefpersoon met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose, inclusief positief QuantiFerron®-testresultaat bij screening.
• Proefpersoon die positief test op actieve COVID-19.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Aanwezigheid van HBsAg, positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met positieve Hepatitis C-antilichamen als gevolg van een eerder verdwenen ziekte kunnen alleen worden ingeschreven als een bevestigende negatieve Hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) RT-PCR-test wordt verkregen.
• Positief urinetestresultaat voor drugsmisbruik bij screening of dag 1.
• Positieve urine- of ademalcoholresultaten bij screening of dag 1.
• Donatie van bloed (≥ 400 ml) of plasma, of significant bloedverlies binnen 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosering (inclusief vereiste volumes van bloedmonsters van eerdere deelname aan het onderzoek).
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek (inclusief onderzoek naar medische hulpmiddelen) en binnen 90 dagen een onderzoeksproduct ontvangen voor geneesmiddelen met een klein molecuul (of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel indien langer dan 90 dagen) of 60 dagen voor biologische geneesmiddelen (of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel indien langer dan 60 dagen) voorafgaand aan de dosering. Het venster van 90 dagen / 60 dagen / 5 halfwaardetijden zal worden afgeleid van de datum van de laatste dosering in het vorige onderzoek tot dag 1 van het huidige onderzoek.
• Deelgenomen aan meer dan 4 klinische onderzoeken binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosering op dag 1.
• Liggende bradycardie in rust (pols < 40 slagen per minuut [bpm]) of een tachycardie in rugligging in rust (pols > 100 bpm) bij screening
• Abnormale nierfunctie zoals gedefinieerd door eGRF < 60 ml/min/1,73 m^2 bij Screening
• Geschiedenis van lymfoom, leukemie of andere vormen van maligniteit (behalve volledig gereseceerde plaveisel- of basaalcelkanker).
• Proefpersoon die een levend viraal vaccin heeft gehad (bijv. mazelen-bof-rubella, varicella zoster, herpes zoster, oraal poliovirus, FluMist, verzwakt buiktyfusvaccin of verzwakt rotavirusvaccin) binnen 8 weken voorafgaand aan de screening en/of niet bereid is om levende virale vaccins te vermijden tot ten minste 8 weken na voltooiing van het laatste studiebezoek.
• Geschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op TD-1058, verwante verbindingen (bijv. ALK5-remmers), riboflavine of hulpstoffen, waaronder ernstige melkeiwitallergie.
• Onderwerp heeft eerder TD-1058 ontvangen.

Deel D (Microtracer):

• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of ziekte naar de mening van de onderzoeker of aangewezen persoon.

• Abnormale ECG-metingen bij screening (elk van de drie individuele ECG-metingen) of voorafgaand aan dosering, duidend op een tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, of een of meer van de volgende:

  • QRS > 120 msec
  • QTcF > 450 msec
  • PR-interval > 220 msec.
• Bekende persoonlijke of familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van plotseling overlijden.
• Liggende bradycardie in rust (pols < 40 bpm) of tachycardie in rugligging (pols > 100 bpm) bij screening of voorafgaand aan dosering op dag 1.
• Geschiedenis van klinisch significante hypotensieve episodes of symptomen van flauwvallen, duizeligheid of licht gevoel in het hoofd.
• Voorgeschiedenis of symptomen van klinisch relevante neurologische aandoeningen, waaronder voorbijgaande ischemische aanval, beroerte, convulsies of gedragsstoornissen.
• Geschiedenis van lymfoom, leukemie of andere vormen van maligniteit (behalve volledig gereseceerde plaveisel- of basaalcelkanker).
• Alle tekenen van luchtweginfectie binnen 6 weken na screening die klinisch significant worden geacht door de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor.
• Heeft een actuele bacteriële, parasitaire, schimmel- of virale infectie; elke infectie die ziekenhuisopname of intraveneuze antibiotica vereist binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening; elke niet-luchtweginfectie die orale of plaatselijke antimicrobiële behandeling vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de screening; een voorgeschiedenis van meer dan één episode van herpes zoster-infectie.
• Proefpersoon heeft een aandoening van het oro-laryngeale, nasofaryngeale of ademhalingskanaal (inclusief, maar niet beperkt tot, eerdere operaties, bijv. neusseptumdefecten, perforatie) die mogelijk de toediening, afzetting of absorptie van geneesmiddelen of het vermogen om longfunctiemetingen (spirometrie) uit te voeren, zoals bepaald door de Onderzoeker of Sponsor.
• Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de dosering.
• Positief testresultaat voor drugsmisbruik in de urine bij screening of dag -1.
• Positieve urine- of ademalcoholresultaten bij screening of dag -1.
• Regelmatig alcoholgebruik van > 21 eenheden per week, met één eenheid = ½ pint bier, een shot van 25 ml 40% sterke drank of een glas wijn van 125 ml, afhankelijk van het type.
• Overmatige inname van cafeïne (d.w.z. regelmatig meer dan 5 koppen koffie/thee per dag, of equivalent).
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor medicijnen, latexallergie, pleisters, zelfklevend verband of medische tape, met een klinisch significante reactie zoals bepaald door de onderzoeker of aangewezen persoon.
• Voorgeschiedenis van een ernstige allergische reactie (waaronder anafylaxie), of ernstige overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op voedsel, insecten- of bijensteken, of astmaticus in het verleden (bijv. acute ernstige astma-aanvallen).
• Geschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op TD-1058, verwante verbindingen (bijv. ALK5-remmers), riboflavine of hulpstoffen, waaronder ernstige melkeiwitallergie.
• Gebruikt of heeft tabaks- of nicotinebevattende producten gebruikt (bijv. sigaretten, sigaren, pruimtabak, snuiftabak, pleisters enz.) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, of heeft een voorgeschiedenis van > 5 pakjaren.
• Proefpersoon die een levend viraal vaccin heeft gehad (bijv. mazelen-bof-rubella, varicella zoster, herpes zoster, oraal poliovirus, FluMist, verzwakt buiktyfusvaccin of verzwakt rotavirusvaccin) binnen 8 weken voorafgaand aan de screening en/of niet bereid is om levende virale vaccins te vermijden tot ten minste 8 weken na voltooiing van het laatste studiebezoek.
• Positieve resultaten bij Screening op HIV, HAV-antilichamen (anti-HAV: zowel IgG- als IgM-positief, IgG-positief bij afwezigheid van IgM-positief is acceptabel), HBsAg of HCV.
• Proefpersoon die positief test op actieve COVID-19.
• Proefpersoon met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose, inclusief positief QuantiFerron®-testresultaat bij screening.
• De patiënt kan het gebruik van medicijnen, kruidenremedies of vitaminesupplementen niet vermijden of verwacht het niet
• Proefpersoon heeft dieetbeperkingen die onverenigbaar zijn met het dieet dat kan worden verstrekt door de onderzoekslocatie, naar de mening van de onderzoeker of aangewezen persoon, of is niet bereid af te zien van het consumeren van beperkt voedsel en dranken tijdens het onderzoek
• Donatie van bloed (≥ 400 ml) of plasma, of significant bloedverlies binnen 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosering (inclusief vereiste volumes van bloedmonsters van eerdere deelname aan het onderzoek).
• Donatie van beenmerg in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de dosering.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek (inclusief onderzoek naar medische hulpmiddelen) en binnen 90 dagen een onderzoeksproduct ontvangen. Het tijdsbestek van 90 dagen wordt afgeleid van de datum van de laatste dosering in het vorige onderzoek tot dag 1 van het huidige onderzoek.
• Onderwerp voor wie de stralingsblootstelling, inclusief die van de huidige studie, exclusief achtergrondstraling maar inclusief diagnostische röntgenfoto's en andere medische blootstellingen, hoger is dan 5 mSv in de afgelopen 12 maanden of 10 mSv in de afgelopen 5 jaar. Beroepsmatig blootgestelde werknemers, zoals gedefinieerd in de Ionizing Radiation (Medical Exposure) Regulations 2017 [23], mogen niet deelnemen aan het onderzoek.
• Proefpersonen aan wie in de afgelopen 12 maanden een geneesmiddel voor onderzoek is toegediend in een onderzoek naar absorptie, metabolisme en excretie