TD-1058 Première étude chez l'homme chez des sujets sains et des sujets atteints de fibrose pulmonaire idiopathique

Critère d'intégration:

Parties A et B :

• En bonne santé, adulte, homme ou femme, âgé de 18 à 60 ans, inclusivement, au dépistage
• Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18,0 et ≤ 30,0 kg/m2 et pèse au moins 50 kg au dépistage
• Médicalement en bonne santé sans antécédents médicaux significatifs sur le plan clinique, examen physique, spirométrie, signes vitaux ou ECG, tel que jugé par l'investigateur ou la personne désignée
• Volume expiratoire forcé de 1 seconde (FEV1) ≥ 80 % prévu lors du dépistage et avant le dosage
• Aucune anomalie cliniquement significative dans les résultats des évaluations de laboratoire lors du dépistage et de la visite prévue entre le jour -7 et le jour -2, selon le cas, et à la discrétion de l'investigateur et du moniteur médical du promoteur.

• Problèmes de grossesse :

  • Les sujets féminins doivent être en âge de procréer ou s'ils sont en âge de procréer, le sujet ne doit pas être enceinte ou allaiter, et doit accepter d'utiliser une méthode de contrôle des naissances très efficace pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de médicament à l'étude
  • Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des préservatifs pour prévenir une exposition potentielle du fœtus ou du partenaire par le liquide séminal, en plus de l'utilisation de mesures de prévention de grossesse très efficaces avec des partenaires féminines en âge de procréer pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de médicament à l'étude
  • Les sujets doivent accepter de ne pas donner d'ovules ou de sperme pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Capable de comprendre la technique correcte pour l'utilisation du ou des dispositifs de nébulisation au dépistage, au jour -1, et avant le dosage au jour 1, selon le cas
• Comprend les procédures d'étude dans le formulaire de consentement éclairé (ICF), et est disposé et capable de se conformer au protocole
• Partie B uniquement : Disposé à subir 2 procédures de bronchoscopie et doit être capable de tolérer la bronchoscopie lors du dépistage

Partie C (Sujets avec IPF):

• Sujets masculins ≥ 45 ans et sujets féminins ≥ 55 ans au moment du dépistage
• Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18,0 et ≤ 35,0 kg/m2 et pèse au moins 45 kg au dépistage
• Diagnostic de la FPI
• Capacité vitale expiratoire forcée (CVF) > 50 % prédite et capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) > 35 % prédite
• Les sujets atteints de FPI seront ceux qui ne sont pas éligibles au traitement anti-fibrotique selon les critères NICE ou les sujets qui sont intolérants ou ont refusé le début immédiat d'un traitement standard de première ligne avec des anti-fibrotiques.

• Problèmes de grossesse :

  • Les sujets féminins doivent être en âge de procréer ou s'ils sont en âge de procréer, le sujet ne doit pas être enceinte ou allaiter, et doit accepter d'utiliser une méthode de contrôle des naissances très efficace pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de médicament à l'étude
  • Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des préservatifs pour prévenir une exposition potentielle du fœtus ou du partenaire par le liquide séminal, en plus de l'utilisation de mesures de prévention de grossesse très efficaces avec des partenaires féminines en âge de procréer pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de médicament à l'étude
  • Les sujets doivent accepter de ne pas donner d'ovules ou de sperme pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Capable de comprendre la technique correcte pour l'utilisation du ou des dispositifs de nébulisation lors du dépistage et avant le dosage le jour 1, le cas échéant

Partie D (Microtraceur) :

• En bonne santé, adulte, homme, âgé de 18 à 60 ans, inclusivement, au dépistage.
• IMC ≥ 18,0 et ≤ 30,0 kg/m2 au dépistage et pèse au moins 50 kg au dépistage.
• Médicalement en bonne santé sans antécédents médicaux significatifs sur le plan clinique, examen physique, spirométrie, signes vitaux ou ECG, tel que jugé par l'enquêteur ou la personne désignée.
• VEMS ≥ 80 % prévu lors du dépistage et avant l'administration.
• Aucune anomalie cliniquement significative dans les résultats des évaluations de laboratoire lors du dépistage et du jour -1, selon le cas et à la discrétion de l'investigateur et du moniteur médical du promoteur.

• Problèmes de grossesse :

  • Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des préservatifs pour prévenir une exposition potentielle du fœtus ou du partenaire par le liquide séminal, en plus de l'utilisation de mesures de prévention de grossesse très efficaces avec des partenaires féminines en âge de procréer pendant l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
  • Les sujets doivent accepter de ne pas donner d'ovules ou de sperme pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Capable de comprendre la technique correcte pour l'utilisation du ou des dispositifs de nébulisation lors du dépistage et avant le dosage le jour 1, le cas échéant

Critère d'exclusion:

Parties A et B :

• Antécédents ou présence d'une condition ou d'une maladie médicale ou psychiatrique cliniquement significative de l'avis de l'investigateur ou de la personne désignée

• Mesures ECG anormales lors du dépistage (l'une des trois mesures ECG individuelles) ou avant le dosage indiquant un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, ou un ou plusieurs des éléments suivants :

  • QRS > 120 ms
  • QTcF > 450 msec (hommes) ou > 460 msec (femmes)
  • Intervalle PR > 220 ms
• Antécédents personnels ou familiaux connus de syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux connus de mort subite.
• Bradycardie au repos en décubitus dorsal (pouls < 40 battements par minute [bpm]) ou tachycardie au repos en décubitus dorsal (pouls > 100 bpm) lors du dépistage ou avant l'administration du jour 1.
• Fonction rénale anormale telle que définie par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 90 mL/min/1,73 m^2 à la projection
• Antécédents d'épisodes hypotensifs cliniquement significatifs ou de symptômes d'évanouissement, d'étourdissements ou d'étourdissements.
• Antécédents ou symptômes de maladie neurologique cliniquement pertinente, y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, trouble convulsif ou troubles du comportement.
• Antécédents de lymphome, de leucémie ou d'autres types de malignité (à l'exception du cancer épidermoïde ou basocellulaire complètement réséqué).
• Tout signe d'infection des voies respiratoires dans les 6 semaines suivant le dépistage jugé cliniquement significatif par l'investigateur et le moniteur médical du promoteur.
• A une infection bactérienne, parasitaire, fongique ou virale en cours ; toute infection nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques par voie intraveineuse dans les 6 mois précédant le dépistage ; toute infection non respiratoire nécessitant un traitement antimicrobien oral ou topique dans les 2 semaines précédant le dépistage ; une histoire de plus d'un épisode d'infection par le zona.
• Le sujet présente une affection des voies oro-laryngées ou respiratoires (y compris, mais sans s'y limiter, une intervention chirurgicale antérieure) susceptible d'affecter l'administration, le dépôt ou l'absorption du médicament, ou sa capacité à effectuer des mesures de la fonction pulmonaire (spirométrie), comme déterminé par le Chercheur ou commanditaire.
• Antécédents ou présence d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 2 dernières années précédant l'administration.
• Résultat positif du test d'abus de drogues dans l'urine lors du dépistage ou du jour -1.
• Résultats positifs d'alcool dans l'urine ou dans l'haleine au dépistage ou au jour -1.
• Consommation régulière d'alcool > 21 unités par semaine pour les hommes ou > 14 unités par semaine pour les femmes, avec une unité = ½ pinte de bière, un shot de 25 ml de spiritueux à 40 % ou un verre de vin de 125 ml selon le type.
• Consommation excessive de caféine (c'est-à-dire plus de 5 tasses de café/thé par jour, ou l'équivalent, sur une base régulière).
• Antécédents d'hypersensibilité aux médicaments, allergie au latex, pansements, pansement adhésif ou ruban médical, avec une réaction cliniquement significative déterminée par l'investigateur ou la personne désignée.
• Antécédents de réaction allergique grave (y compris anaphylaxie), ou hypersensibilité grave ou réaction idiosyncrasique à tout aliment, piqûre d'insecte ou d'abeille, ou état asthmatique antérieur (par exemple, crises d'asthme aiguës graves).
• Antécédents ou présence d'hypersensibilité ou de réaction idiosyncrasique au TD-1058, à des composés apparentés (par exemple, des inhibiteurs d'ALK5), à la riboflavine ou à des excipients, y compris une allergie sévère aux protéines du lait.
• Utilise ou a utilisé du tabac ou des produits contenant de la nicotine (p.
• - Sujet qui a reçu un vaccin viral vivant (par exemple, rougeole-oreillons-rubéole, varicelle-zona, zona, virus de la poliomyélite orale, FluMist, vaccin contre la fièvre typhoïde atténuée ou vaccin contre le rotavirus atténué) dans les 8 semaines précédant le dépistage et / ou ne veut pas éviter les vaccins viraux vivants pendant au moins 8 semaines après la fin de la dernière visite d'étude.
• Résultats positifs au dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), anticorps contre le virus de l'hépatite A (VHA) (anti-VHA : immunoglobuline (Ig)G et IgM positifs, IgG positif en l'absence d'IgM positif est acceptable), antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• Sujet dont le test est positif pour la maladie à coronavirus active 2019 (COVID-19).
• Sujet ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, y compris un résultat positif au test QuantiFeron® lors du dépistage.
• Don de sang (≥ 400 mL) ou de plasma, ou perte de sang importante dans les 56 jours précédant la première dose (y compris les volumes d'échantillons sanguins requis pour la participation à l'étude précédente)
• Participation à une autre étude clinique (y compris une étude sur les dispositifs médicaux) et réception d'un produit expérimental dans les 90 jours pour les médicaments à petites molécules (ou 5 demi-vies du médicament expérimental si plus de 90 jours) ou 60 jours pour les produits biologiques (ou 5 demi-vies du médicament expérimental si plus de 60 jours) avant l'administration. La fenêtre de 90 jours / 60 jours / 5 demi-vies sera dérivée de la date du dernier dosage dans l'étude précédente jusqu'au jour 1 de l'étude en cours.
• Sujet qui, pour une raison quelconque, est considéré par l'investigateur comme inapproprié pour cette étude ; ou a une condition qui confondrait ou interférerait avec l'évaluation de l'innocuité, de la tolérabilité ou de la pharmacocinétique du médicament expérimental ; ou est incapable de se conformer au protocole d'étude.

Partie C (Sujets avec IPF):

• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques). ALT, AST et bilirubine totale > 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Mesures ECG anormales lors du dépistage (l'une des trois mesures ECG individuelles) ou avant le dosage indiqué par QTcF > 450 msec pour les hommes, QTcF > 460 msec pour les femmes.
• Exacerbation de la FPI ou infection des voies respiratoires supérieures ou inférieures dans les 8 semaines précédant l'administration.
• Maladie pulmonaire obstructive chronique grave coexistante, par exemple VEMS < 60 % prévu.
• Prenant actuellement de la pirfénidone ou du nintedanib ou qui ont reçu de la pirfénidone ou du nintedanib dans les 30 jours précédant la première dose du jour 1. Les sujets utilisant un traitement anti-fibrotique comme traitement de référence ne doivent pas être inclus dans l'étude et ne doivent pas retirer Traitements standard de soins IPF afin de remplir les critères d'éligibilité à l'étude
• Oxygénothérapie continue à domicile à long terme prescrite (ceux dont l'utilisation de l'oxygène est intermittente et uniquement pour le soulagement des symptômes ne sont pas exclus).
• Antécédents de consommation d'alcool régulièrement supérieure à : Une consommation hebdomadaire moyenne de > 21 unités pour les hommes ou > 14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (~240 ml) de bière, 1 verre (~125 ml) de vin ou 1 mesure (~25 ml) de spiritueux.
• Taux de cotinine urinaire indicatifs de tabagisme ou d'antécédents ou d'utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 3 mois précédant le dépistage.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs composants (c'est-à-dire la riboflavine) ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• Sujet ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, y compris un résultat positif au test QuantiFeron® lors du dépistage.
• Sujet dont le test est positif pour le COVID-19 actif.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Présence de HBsAg, résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets avec des anticorps anti-hépatite C positifs en raison d'une maladie résolue antérieure peuvent être inscrits, uniquement si un test RT-PCR de l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C négatif est obtenu.
• Résultat positif du test d'abus de drogues dans l'urine lors du dépistage ou du jour 1.
• Résultats positifs d'alcool dans l'urine ou dans l'haleine lors du dépistage ou du jour 1.
• Don de sang (≥ 400 mL) ou de plasma, ou perte de sang importante dans les 56 jours précédant la première dose (y compris les volumes requis d'échantillonnage sanguin de la participation précédente à l'étude).
• Participation à une autre étude clinique (y compris une étude sur les dispositifs médicaux) et réception d'un produit expérimental dans les 90 jours pour les médicaments à petites molécules (ou 5 demi-vies du médicament expérimental si plus de 90 jours) ou 60 jours pour les produits biologiques (ou 5 demi-vies du médicament expérimental si plus de 60 jours) avant l'administration. La fenêtre de demi-vie de 90 jours/60 jours/5 sera dérivée de la date du dernier dosage dans l'étude précédente jusqu'au jour 1 de l'étude en cours.
• Participation à plus de 4 essais cliniques dans les 12 mois précédant la première dose le jour 1.
• Bradycardie au repos en décubitus (pouls < 40 battements par minute [bpm]) ou tachycardie au repos en décubitus (pouls > 100 bpm) au dépistage
• Fonction rénale anormale telle que définie par eGRF < 60 mL/min/1,73 m^2 à la projection
• Antécédents de lymphome, de leucémie ou d'autres types de malignité (à l'exception du cancer épidermoïde ou basocellulaire complètement réséqué).
• - Sujet qui a reçu un vaccin viral vivant (par exemple, rougeole-oreillons-rubéole, varicelle-zona, zona, virus de la poliomyélite orale, FluMist, vaccin contre la fièvre typhoïde atténuée ou vaccin contre le rotavirus atténué) dans les 8 semaines précédant le dépistage et / ou ne veut pas éviter les vaccins viraux vivants pendant au moins 8 semaines après la fin de la dernière visite d'étude.
• Antécédents ou présence d'hypersensibilité ou de réaction idiosyncrasique au TD-1058, à des composés apparentés (par exemple, des inhibiteurs d'ALK5), à la riboflavine ou à des excipients, y compris une allergie sévère aux protéines du lait.
• Le sujet a déjà reçu le TD-1058.

Partie D (Microtraceur) :

• Antécédents ou présence d'une condition ou d'une maladie médicale ou psychiatrique cliniquement significative de l'avis de l'investigateur ou de la personne désignée.

• Mesures ECG anormales lors du dépistage (l'une des trois mesures ECG individuelles) ou avant le dosage indiquant un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, ou un ou plusieurs des éléments suivants :

  • QRS > 120 ms
  • QTcF > 450 ms
  • Intervalle PR > 220 msec.
• Antécédents personnels ou familiaux connus de syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux connus de mort subite.
• Bradycardie au repos en décubitus dorsal (pouls < 40 bpm) ou tachycardie au repos en décubitus dorsal (pouls > 100 bpm) lors du dépistage ou avant l'administration du jour 1.
• Antécédents d'épisodes hypotensifs cliniquement significatifs ou de symptômes d'évanouissement, d'étourdissements ou d'étourdissements.
• Antécédents ou symptômes de maladie neurologique cliniquement pertinente, y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, trouble convulsif ou troubles du comportement.
• Antécédents de lymphome, de leucémie ou d'autres types de malignité (à l'exception du cancer épidermoïde ou basocellulaire complètement réséqué).
• Tout signe d'infection des voies respiratoires dans les 6 semaines suivant le dépistage jugé cliniquement significatif par l'investigateur et le moniteur médical du promoteur.
• A une infection bactérienne, parasitaire, fongique ou virale en cours ; toute infection nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques par voie intraveineuse dans les 6 mois précédant le dépistage ; toute infection des voies non respiratoires nécessitant un traitement antimicrobien oral ou topique dans les 2 semaines précédant le dépistage ; une histoire de plus d'un épisode d'infection par le zona.
• Le sujet a une condition des voies oro-laryngées, nasopharyngées ou respiratoires (y compris, mais sans s'y limiter, une intervention chirurgicale antérieure, par exemple, des défauts septaux nasaux, une perforation) qui pourrait éventuellement affecter l'administration, le dépôt ou l'absorption du médicament, ou sa capacité pour effectuer des mesures de la fonction pulmonaire (spirométrie), tel que déterminé par l'investigateur ou le promoteur.
• Antécédents ou présence d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 2 dernières années précédant l'administration.
• Résultat positif du test d'abus de drogues dans l'urine lors du dépistage ou du jour -1.
• Résultats positifs d'alcool dans l'urine ou dans l'haleine au dépistage ou au jour -1.
• Consommation régulière d'alcool > 21 unités par semaine, avec une unité = ½ pinte de bière, un shot de 25 ml de spiritueux à 40 % ou un verre de vin de 125 ml selon le type.
• Consommation excessive de caféine (c'est-à-dire plus de 5 tasses de café/thé par jour, ou l'équivalent, sur une base régulière).
• Antécédents d'hypersensibilité aux médicaments, allergie au latex, pansements, pansement adhésif ou ruban médical, avec une réaction cliniquement significative déterminée par l'investigateur ou la personne désignée.
• Antécédents de réaction allergique grave (y compris anaphylaxie), ou hypersensibilité grave ou réaction idiosyncrasique à tout aliment, piqûre d'insecte ou d'abeille, ou état asthmatique antérieur (par exemple, crises d'asthme aiguës graves).
• Antécédents ou présence d'hypersensibilité ou de réaction idiosyncrasique au TD-1058, à des composés apparentés (par exemple, des inhibiteurs d'ALK5), à la riboflavine ou à des excipients, y compris une allergie sévère aux protéines du lait.
• Utilise ou a utilisé du tabac ou des produits contenant de la nicotine (p.
• - Sujet qui a reçu un vaccin viral vivant (par exemple, rougeole-oreillons-rubéole, varicelle-zona, zona, virus de la poliomyélite orale, FluMist, vaccin contre la fièvre typhoïde atténuée ou vaccin contre le rotavirus atténué) dans les 8 semaines précédant le dépistage et / ou ne veut pas éviter les vaccins viraux vivants pendant au moins 8 semaines après la fin de la dernière visite d'étude.
• Résultats positifs au dépistage du VIH, des anticorps anti-VHA (anti-VHA : à la fois IgG et IgM positifs, IgG positif en l'absence d'IgM positif est acceptable), HBsAg ou VHC.
• Sujet dont le test est positif pour le COVID-19 actif.
• Sujet ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, y compris un résultat positif au test QuantiFeron® lors du dépistage.
• Le sujet est incapable de s'abstenir ou anticipe l'utilisation de tout médicament, remède à base de plantes ou suppléments vitaminiques
• Le sujet a des restrictions alimentaires incompatibles avec le régime alimentaire qui peut être fourni par le site d'étude, de l'avis de l'investigateur ou de la personne désignée, ou n'est pas disposé à s'abstenir de consommer des aliments et des boissons restreints pendant l'étude
• Don de sang (≥ 400 mL) ou de plasma, ou perte de sang importante dans les 56 jours précédant le premier dosage (y compris les volumes requis d'échantillonnage sanguin de la participation à l'étude précédente.
• Don de moelle osseuse au cours des 6 derniers mois précédant l'administration.
• Participation à une autre étude clinique (y compris une étude sur les dispositifs médicaux) et réception d'un produit expérimental dans les 90 jours. La fenêtre de 90 jours sera calculée à partir de la date du dernier dosage de l'étude précédente jusqu'au jour 1 de l'étude en cours.
• Sujet pour lequel l'exposition aux rayonnements, y compris celle de la présente étude, excluant le rayonnement de fond mais incluant les radiographies diagnostiques et autres expositions médicales, dépasse 5 mSv au cours des 12 derniers mois ou 10 mSv au cours des 5 dernières années. Aucun travailleur professionnellement exposé, tel que défini dans le règlement de 2017 sur les rayonnements ionisants (exposition médicale) [23], ne doit participer à l'étude.
• Sujets ayant reçu un médicament expérimental dans une étude d'absorption, de métabolisme et d'excrétion au cours des 12 derniers mois