TD-1058 First-In-Human Study u zdravých subjektů a subjektů s idiopatickou plicní fibrózou

Kritéria pro zařazení:

Části A a B:

• Zdravý, dospělý, muž nebo žena, ve věku 18 až 60 let včetně, na Screeningu
• Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 30,0 kg/m2 a při screeningu váží alespoň 50 kg
• Zdravotně zdravý bez klinicky významné anamnézy, fyzikálního vyšetření, spirometrie, vitálních funkcí nebo EKG, jak se domnívá zkoušející nebo pověřená osoba
• Objem usilovného výdechu 1 sekunda (FEV1) ≥ 80 % předpokládaný při screeningu a před podáním dávky
• Žádné klinicky významné abnormality ve výsledcích laboratorních hodnocení při screeningu a návštěvě naplánované mezi dnem -7 a dnem -2, podle potřeby, a podle uvážení zkoušejícího a lékařského monitoru sponzora.

• Obavy z těhotenství:

  • Ženské subjekty musí být buď v neplodném nebo v plodném věku, subjekt nesmí být těhotný nebo kojit a musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody během studie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
  • Muži musí souhlasit s používáním kondomů, aby se zabránilo potenciální expozici plodu nebo partnera prostřednictvím semenné tekutiny, navíc k použití vysoce účinných opatření k prevenci těhotenství u partnerek ve fertilním věku během studie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
  • Subjekty musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka nebo spermie do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Schopní porozumět správné technice použití nebulizačního zařízení při screeningu, den -1 a před dávkováním v den 1, podle potřeby
• Rozumí postupům studie ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a je ochoten a schopen dodržovat protokol
• Pouze část B: Ochota podstoupit 2 bronchoskopické procedury a musí být schopna tolerovat bronchoskopii při screeningu

Část C (Předměty s IPF):

• Muži ≥ 45 let a ženy ≥ 55 let při screeningu
• Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 35,0 kg/m2 a při screeningu váží alespoň 45 kg
• Diagnóza IPF
• Vitální kapacita nuceného výdechu (FVC) > 50 % předpokládaná a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) > 35 % předpokládaná
• Subjekty s IPF budou ti, kteří nejsou způsobilí pro antifibrotickou léčbu podle kritérií NICE, nebo jedinci, kteří netolerují nebo odmítli okamžité zahájení standardní terapie první linie antifibrotiky.

• Obavy z těhotenství:

  • Ženské subjekty musí být buď v neplodném nebo v plodném věku, subjekt nesmí být těhotný nebo kojit a musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody během studie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
  • Muži musí souhlasit s používáním kondomů, aby se zabránilo potenciální expozici plodu nebo partnera prostřednictvím semenné tekutiny, navíc k použití vysoce účinných opatření k prevenci těhotenství u partnerek ve fertilním věku během studie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
  • Subjekty musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka nebo spermie do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Schopnost porozumět správné technice použití nebulizačního zařízení při screeningu a před podáním dávky v den 1, podle potřeby

Část D (Microtracer):

• Zdravý, dospělý, muž, 18 až 60 let včetně, na Screeningu.
• BMI ≥ 18,0 a ≤ 30,0 kg/m2 při screeningu a váží alespoň 50 kg při screeningu.
• Zdravotně zdravý bez klinicky významné lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, spirometrie, vitálních funkcí nebo EKG, jak se domnívá zkoušející nebo pověřená osoba.
• FEV1 ≥ 80 % předpokládané při screeningu a před podáním dávky.
• Žádné klinicky významné abnormality ve výsledcích laboratorních hodnocení ve screeningu a v den -1, podle potřeby a podle uvážení zkoušejícího a lékařského monitoru sponzora.

• Obavy z těhotenství:

  • Muži musí souhlasit s používáním kondomů, aby zabránili potenciální expozici plodu nebo partnera prostřednictvím semenné tekutiny, navíc k použití vysoce účinných opatření k prevenci těhotenství u partnerek ve fertilním věku během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
  • Subjekty musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka nebo spermie do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Schopnost porozumět správné technice použití nebulizačního zařízení při screeningu a před podáním dávky v den 1, podle potřeby

Kritéria vyloučení:

Části A a B:

• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo onemocnění podle názoru zkoušejícího nebo pověřené osoby

• Abnormální měření EKG při screeningu (kterékoli ze tří jednotlivých měření EKG) nebo před podáním dávky indikující atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně nebo jeden nebo více z následujících stavů:

  • QRS > 120 ms
  • QTcF > 450 ms (muži) nebo > 460 ms (ženy)
  • PR interval > 220 msec
• Známá osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza náhlé smrti.
• Klidová bradykardie vleže (pulz < 40 tepů za minutu [bpm]) nebo klidová tachykardie vleže (pulz > 100 tepů za minutu) při screeningu nebo před podáním dávky v den 1.
• Abnormální funkce ledvin definovaná odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) <90 ml/min/1,73 m^2 na Screeningu
• Anamnéza klinicky významných hypotenzních epizod nebo příznaků mdloby, závratí nebo točení hlavy.
• Anamnéza nebo příznaky klinicky relevantního neurologického onemocnění, včetně přechodného ischemického záchvatu, mrtvice, záchvatové poruchy nebo poruch chování.
• Anamnéza lymfomu, leukémie nebo jiných typů malignity (kromě kompletně resekovaného spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu).
• Jakékoli známky infekce dýchacích cest během 6 týdnů od screeningu, které jsou vyšetřovatelem a lékařským monitorem sponzora považovány za klinicky významné.
• Má aktuální bakteriální, parazitární, plísňovou nebo virovou infekci; jakákoli infekce vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antibiotika během 6 měsíců před screeningem; jakákoli infekce jiného než respiračního traktu vyžadující perorální nebo lokální antimikrobiální léčbu během 2 týdnů před screeningem; anamnéza více než jedné epizody infekce herpes zoster.
• Subjekt má jakýkoli stav oro-laryngeálního nebo respiračního traktu (včetně, ale bez omezení na předchozí chirurgický zákrok), který by mohl případně ovlivnit podávání léku, ukládání nebo absorpci nebo schopnost provádět měření funkce plic (spirometrie), jak je stanoveno Vyšetřovatel nebo sponzor.
• Anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog během posledních 2 let před podáním dávky.
• Pozitivní výsledek testu zneužívání drog v moči při screeningu nebo v den -1.
• Pozitivní výsledky v moči nebo alkoholu v dechu při screeningu nebo v den -1.
• Pravidelná konzumace alkoholu > 21 jednotek týdně u mužů nebo > 14 jednotek týdně u žen, přičemž jedna jednotka = ½ půllitrového piva, 25 ml panáka 40% lihoviny nebo 125 ml sklenice vína v závislosti na typu.
• Nadměrný příjem kofeinu (tj. více než 5 šálků kávy/čaje denně nebo ekvivalentní dávky pravidelně).
• Anamnéza přecitlivělosti na léky, alergie na latex, náplasti, lepicí obvaz nebo lékařská páska s klinicky významnou reakcí, kterou určí zkoušející nebo pověřená osoba.
• Závažná alergická reakce (včetně anafylaxe) v anamnéze nebo závažná přecitlivělost nebo idiosynkratická reakce na jakoukoli potravinu, bodnutí hmyzem nebo včelou nebo předchozí status astmaticus (např.
• Anamnéza nebo přítomnost přecitlivělosti nebo idiosynkratické reakce na TD-1058, příbuzné sloučeniny (např. inhibitory ALK5), riboflavin nebo pomocné látky, včetně závažné alergie na mléčný protein.
• Používá nebo užíval tabák nebo výrobky obsahující nikotin (např. cigarety, doutníky, žvýkací tabák, šňupací tabák, náplasti atd.) během 6 měsíců před Screeningem nebo má v minulosti více než 5 balících let.
• Subjekt, který měl živou virovou vakcínu (např. spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, pásový opar, orální virus obrny, FluMist, vakcínu proti oslabenému tyfu nebo vakcínu proti oslabené rotavirové týfus) během 8 týdnů před screeningem a/nebo není ochoten vyhnout se živým virovým vakcínám po dobu alespoň 8 týdnů po dokončení poslední studijní návštěvy.
• Pozitivní výsledky při Screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), protilátky proti viru hepatitidy A (HAV) (anti-HAV: imunoglobulin (Ig)G i IgM pozitivní, IgG pozitivní při absenci IgM pozitivní je přijatelný), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo virus hepatitidy C (HCV).
• Subjekt s pozitivním testem na aktivní onemocnění Coronavirus 2019 (COVID-19).
• Subjekt, který má v anamnéze latentní nebo aktivní tuberkulózu, včetně pozitivního výsledku testu QuantiFeron® při screeningu.
• Darování krve (≥ 400 ml) nebo plazmy nebo významná ztráta krve během 56 dnů před první dávkou (včetně požadovaných objemů odběru krve z předchozí účasti ve studii)
• Účast v jiné klinické studii (včetně studie zdravotnických prostředků) a obdržení hodnoceného produktu do 90 dnů u léčiv s malou molekulou (nebo 5 poločasů zkoušeného léčiva, pokud je delší než 90 dnů) nebo 60 dnů u biologických léčiv (nebo 5 poločasů rozpadu hodnoceného léku, pokud je delší než 60 dnů) před podáním. Okno 90 dnů / 60 dnů / 5 poločasů bude odvozeno od data poslední dávky v předchozí studii do dne 1 současné studie.
• Subjekt, který je z jakéhokoli důvodu považován zkoušejícím za nevhodný pro tuto studii; nebo má jakýkoli stav, který by zmátl nebo narušil hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti nebo farmakokinetiky hodnoceného léku; nebo není schopen dodržet protokol studie.

Část C (Předměty s IPF):

• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů). ALT, AST a celkový bilirubin >1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Abnormální měření EKG při screeningu (kterékoli ze tří jednotlivých měření EKG) nebo před podáním dávky indikované jako QTcF > 450 ms pro muže, QTcF > 460 ms pro ženy.
• Exacerbace IPF nebo infekce horních nebo dolních cest dýchacích během 8 týdnů před podáním dávky.
• Těžká koexistující chronická obstrukční plicní nemoc, například FEV1 < 60 % předpovězeno.
• V současné době užívají Pirfenidon nebo Nintedanib nebo kteří dostali Pirfenidon nebo Nintedanib během 30 dnů před první dávkou v den 1. Jedinci užívající antifibrotickou léčbu jako standardní léčbu nemají být zahrnuti do studie a nesmí odstoupit ze stávajícího IPF standard péče o léčbu za účelem splnění kritérií způsobilosti ke studiu
• Předepsaná dlouhodobá kontinuální domácí oxygenoterapie (nevylučují se ti, u kterých je použití kyslíku přerušované a pouze pro zmírnění symptomů).
• Pravidelná konzumace alkoholu v anamnéze přesahující: Průměrný týdenní příjem > 21 jednotek u mužů nebo > 14 jednotek u žen. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půl půllitry (~240 ml) piva, 1 sklenice (~125 ml) vína nebo 1 (~25 ml) odměrka lihovin.
• Hladiny kotininu v moči ukazující na kouření nebo anamnézu nebo pravidelné užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 3 měsíců před screeningem.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek (tj. riboflavin) nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Subjekt, který má v anamnéze latentní nebo aktivní tuberkulózu, včetně pozitivního výsledku testu QuantiFeron® při screeningu.
• Subjekt s pozitivním testem na aktivní COVID-19.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Přítomnost HBsAg, pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Subjekty s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění mohou být zařazeny pouze v případě, že je získán potvrzující negativní test RT-PCR na ribonukleovou kyselinu (RNA) na hepatitidu C.
• Pozitivní výsledek testu na zneužívání drog v moči při screeningu nebo 1. den.
• Pozitivní výsledky v moči nebo alkoholu v dechu při screeningu nebo 1. den.
• Darování krve (≥ 400 ml) nebo plazmy nebo významná ztráta krve během 56 dnů před první dávkou (včetně požadovaných objemů odběru krve z předchozí účasti ve studii).
• Účast v jiné klinické studii (včetně studie zdravotnických prostředků) a obdržení hodnoceného produktu do 90 dnů u léčiv s malou molekulou (nebo 5 poločasů zkoušeného léčiva, pokud je delší než 90 dnů) nebo 60 dnů u biologických léčiv (nebo 5 poločasů rozpadu hodnoceného léku, pokud je delší než 60 dnů) před podáním. Okno 90 dnů / 60 dnů / 5 poločasů bude odvozeno od data poslední dávky v předchozí studii do dne 1 současné studie.
• Účastnil se více než 4 klinických studií během 12 měsíců před první dávkou v den 1.
• Klidová bradykardie vleže (pulz < 40 tepů za minutu [bpm]) nebo klidová tachykardie vleže (pulz > 100 tepů za minutu) při screeningu
• Abnormální funkce ledvin definovaná eGRF < 60 ml/min/1,73 m^2 na Screeningu
• Anamnéza lymfomu, leukémie nebo jiných typů malignity (kromě kompletně resekovaného spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu).
• Subjekt, který měl živou virovou vakcínu (např. spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, pásový opar, orální virus obrny, FluMist, vakcínu proti oslabenému tyfu nebo vakcínu proti oslabené rotavirové týfus) během 8 týdnů před screeningem a/nebo není ochoten vyhnout se živým virovým vakcínám po dobu alespoň 8 týdnů po dokončení poslední studijní návštěvy.
• Anamnéza nebo přítomnost přecitlivělosti nebo idiosynkratické reakce na TD-1058, příbuzné sloučeniny (např. inhibitory ALK5), riboflavin nebo pomocné látky, včetně závažné alergie na mléčný protein.
• Subjekt již dříve obdržel TD-1058.

Část D (Microtracer):

• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo onemocnění podle názoru zkoušejícího nebo pověřené osoby.

• Abnormální měření EKG při screeningu (kterékoli ze tří jednotlivých měření EKG) nebo před podáním dávky indikující atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně nebo jeden nebo více z následujících stavů:

  • QRS > 120 ms
  • QTcF > 450 ms
  • PR interval > 220 msec.
• Známá osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza náhlé smrti.
• Klidová bradykardie vleže (pulz < 40 tepů/min) nebo klidová tachykardie vleže (pulz > 100 tepů/min) při screeningu nebo před podáním dávky v den 1.
• Anamnéza klinicky významných hypotenzních epizod nebo příznaků mdloby, závratí nebo točení hlavy.
• Anamnéza nebo příznaky klinicky relevantního neurologického onemocnění, včetně přechodného ischemického záchvatu, mrtvice, záchvatové poruchy nebo poruch chování.
• Anamnéza lymfomu, leukémie nebo jiných typů malignity (kromě kompletně resekovaného spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu).
• Jakékoli známky infekce dýchacích cest během 6 týdnů od screeningu, které jsou vyšetřovatelem a lékařským monitorem sponzora považovány za klinicky významné.
• Má aktuální bakteriální, parazitární, plísňovou nebo virovou infekci; jakákoli infekce vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antibiotika během 6 měsíců před screeningem; jakákoli infekce nerespiračního traktu vyžadující perorální nebo lokální antimikrobiální léčbu během 2 týdnů před screeningem; anamnéza více než jedné epizody infekce herpes zoster.
• Subjekt má jakýkoli stav oro-laryngeálního, nazofaryngeálního nebo respiračního traktu (včetně, ale bez omezení na předchozí chirurgický zákrok, např. defekty nosní přepážky, perforace), které by mohly ovlivnit podávání, ukládání nebo absorpci nebo schopnost k provedení měření funkce plic (spirometrie), jak určí zkoušející nebo sponzor.
• Anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog během posledních 2 let před podáním dávky.
• Pozitivní výsledek testu zneužívání drog v moči při screeningu nebo v den -1.
• Pozitivní výsledky v moči nebo alkoholu v dechu při screeningu nebo v den -1.
• Pravidelná konzumace alkoholu > 21 jednotek týdně, přičemž jedna jednotka = ½ půllitrového piva, 25 ml panáka 40% lihoviny nebo 125 ml sklenice vína v závislosti na typu.
• Nadměrný příjem kofeinu (tj. více než 5 šálků kávy/čaje denně nebo ekvivalentní dávky pravidelně).
• Anamnéza přecitlivělosti na léky, alergie na latex, náplasti, lepicí obvaz nebo lékařská páska s klinicky významnou reakcí, kterou určí zkoušející nebo pověřená osoba.
• Závažná alergická reakce (včetně anafylaxe) v anamnéze nebo závažná přecitlivělost nebo idiosynkratická reakce na jakoukoli potravinu, bodnutí hmyzem nebo včelou nebo předchozí status astmaticus (např.
• Anamnéza nebo přítomnost přecitlivělosti nebo idiosynkratické reakce na TD-1058, příbuzné sloučeniny (např. inhibitory ALK5), riboflavin nebo pomocné látky, včetně závažné alergie na mléčný protein.
• Používá nebo užíval tabák nebo výrobky obsahující nikotin (např. cigarety, doutníky, žvýkací tabák, šňupací tabák, náplasti atd.) během 6 měsíců před Screeningem nebo má v minulosti více než 5 balících let.
• Subjekt, který měl živou virovou vakcínu (např. spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, pásový opar, orální virus obrny, FluMist, vakcínu proti oslabenému tyfu nebo vakcínu proti oslabené rotavirové týfus) během 8 týdnů před screeningem a/nebo není ochoten vyhnout se živým virovým vakcínám po dobu alespoň 8 týdnů po dokončení poslední studijní návštěvy.
• Pozitivní výsledky při Screeningu na HIV, HAV protilátky (anti-HAV: IgG i IgM pozitivní, IgG pozitivní v nepřítomnosti IgM pozitivní je přijatelný), HBsAg nebo HCV.
• Subjekt s pozitivním testem na aktivní COVID-19.
• Subjekt, který má v anamnéze latentní nebo aktivní tuberkulózu, včetně pozitivního výsledku testu QuantiFeron® při screeningu.
• Subjekt není schopen zdržet se nebo očekává použití jakýchkoli léků, bylinných přípravků nebo vitamínových doplňků
• Subjekt má dietní omezení neslučitelná s dietou, kterou může poskytovat místo studie, podle názoru zkoušejícího nebo určené osoby nebo není ochoten zdržet se konzumace omezených potravin a nápojů během studie
• Darování krve (≥ 400 ml) nebo plazmy nebo významná ztráta krve během 56 dnů před první dávkou (včetně požadovaných objemů odběru krve z předchozí účasti ve studii.
• Darování kostní dřeně během posledních 6 měsíců před podáním dávky.
• Účast v jiné klinické studii (včetně studie zdravotnických prostředků) a obdržení hodnoceného produktu do 90 dnů. 90denní okno bude odvozeno od data poslední dávky v předchozí studii do dne 1 současné studie.
• Subjekt, u kterého radiační zátěž, včetně radiace z této studie, s vyloučením radiace na pozadí, ale včetně diagnostického rentgenového záření a jiných lékařských ozáření, přesahuje 5 mSv za posledních 12 měsíců nebo 10 mSv za posledních 5 let. Studie se nesmí účastnit žádný pracovně exponovaný pracovník, jak je definováno v nařízeních o ionizujícím záření (lékařské expozici) 2017 [23].
• Subjekty, kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek ve studii absorpce, metabolismu a vylučování v posledních 12 měsících