TD-1058 Первое исследование на людях у здоровых субъектов и субъектов с идиопатическим легочным фиброзом

Критерии включения:

Части А и Б:

• Здоровый, взрослый, мужчина или женщина, в возрасте от 18 до 60 лет включительно, при скрининге
• Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,0 и ≤ 30,0 кг/м2 и вес не менее 50 кг при скрининге
• Здоров с медицинской точки зрения, без клинически значимого анамнеза, физического осмотра, спирометрии, основных показателей жизнедеятельности или ЭКГ, по мнению исследователя или уполномоченного лица.
• Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≥80% от ожидаемого при скрининге и до введения дозы
• Отсутствие клинически значимых отклонений в результатах лабораторных оценок при скрининге и визите, запланированном между Днем -7 и Днем -2, в зависимости от обстоятельств, и по усмотрению Исследователя и Медицинского наблюдателя Спонсора.

• Проблемы беременности:

  • Субъекты женского пола должны либо не иметь детородного потенциала, либо иметь детородный потенциал, субъект не должен быть беременным или кормящим грудью и должен дать согласие на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  • Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование презервативов для предотвращения возможного воздействия на плод или партнера через семенную жидкость, в дополнение к использованию высокоэффективных мер профилактики беременности с партнершами детородного возраста во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  • Субъекты должны согласиться не сдавать яйцеклетки или сперму в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать правильную технику использования небулайзера (устройств) при скрининге, День -1 и до введения дозы в День 1, если применимо.
• Понимать процедуры исследования в форме информированного согласия (ICF), а также быть готовым и способным соблюдать протокол
• Только часть B: готовность пройти 2 процедуры бронхоскопии и должна быть в состоянии переносить бронхоскопию при скрининге.

Часть C (Субъекты с ИЛФ):

• Субъекты мужского пола ≥ 45 лет и субъекты женского пола ≥ 55 лет на скрининге
• Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,0 и ≤ 35,0 кг/м2 и вес не менее 45 кг при скрининге
• Диагностика ИЛФ
• Жизненная емкость легких при форсированном выдохе (ФЖЕЛ) > 50 % от должного и диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) > 35 % от должного
• Субъектами с IPF будут те, кто не подходит для антифибротического лечения в соответствии с критериями NICE, или субъекты, которые не переносят или отказались от немедленного начала стандартной терапии первой линии антифибротическими препаратами.

• Проблемы беременности:

  • Субъекты женского пола должны либо не иметь детородного потенциала, либо иметь детородный потенциал, субъект не должен быть беременным или кормящим грудью и должен дать согласие на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  • Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование презервативов для предотвращения возможного воздействия на плод или партнера через семенную жидкость, в дополнение к использованию высокоэффективных мер профилактики беременности с партнершами детородного возраста во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  • Субъекты должны согласиться не сдавать яйцеклетки или сперму в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать правильную технику использования небулайзера(ов) при скрининге и до введения дозы в День 1, если применимо

Часть D (микротрейсер):

• Здоров, взрослый, мужчина, от 18 до 60 лет включительно, на скрининге.
• ИМТ ≥ 18,0 и ≤ 30,0 кг/м2 при отборе и весе не менее 50 кг при отборе.
• Здоров с медицинской точки зрения, без клинически значимого анамнеза, физического осмотра, спирометрии, основных показателей жизнедеятельности или ЭКГ, по мнению исследователя или уполномоченного лица.
• ОФВ1 ≥80% от должного при скрининге и до введения дозы.
• Отсутствие клинически значимых отклонений в результатах лабораторных оценок при скрининге и в День -1, в зависимости от обстоятельств и по усмотрению исследователя и медицинского монитора спонсора.

• Проблемы беременности:

  • Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование презервативов для предотвращения потенциального воздействия на плод или партнера через семенную жидкость, в дополнение к использованию высокоэффективных мер профилактики беременности с партнершами детородного возраста во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  • Субъекты должны согласиться не сдавать яйцеклетки или сперму в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать правильную технику использования небулайзера(ов) при скрининге и до введения дозы в День 1, если применимо

Критерий исключения:

Части А и Б:

• История или наличие клинически значимого медицинского или психиатрического состояния или заболевания, по мнению исследователя или уполномоченного лица

• Аномальные измерения ЭКГ при скрининге (любое из трех отдельных измерений ЭКГ) или до введения дозы, указывающие на атриовентрикулярную блокаду второй или третьей степени, или один или несколько из следующих признаков:

  • QRS > 120 мс
  • QTcF > 450 мс (самцы) или > 460 мс (самки)
  • Интервал PR > 220 мс
• Известный личный или семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез внезапной смерти.
• Брадикардия в покое в положении лежа (пульс < 40 ударов в минуту [уд/мин]) или тахикардия в покое в положении лежа (пульс > 100 ударов в минуту) при скрининге или до введения дозы в 1-й день.
• Нарушение функции почек, определяемое расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <90 мл/мин/1,73 м^2 на скрининге
• История клинически значимых гипотензивных эпизодов или симптомов обморока, головокружения или дурноты.
• История или симптомы клинически значимого неврологического заболевания, включая транзиторную ишемическую атаку, инсульт, судорожное расстройство или поведенческие нарушения.
• Лимфома, лейкемия или другие виды злокачественных новообразований в анамнезе (за исключением полностью резецированного плоскоклеточного или базально-клеточного рака).
• Любые признаки инфекции дыхательных путей в течение 6 недель после Скрининга, которые Исследователь и Медицинский монитор Спонсора сочтут клинически значимыми.
• Имеет текущую бактериальную, паразитарную, грибковую или вирусную инфекцию; любая инфекция, требующая госпитализации или внутривенного введения антибиотиков в течение 6 месяцев до скрининга; любая инфекция, не относящаяся к дыхательным путям, требующая перорального или местного лечения противомикробными препаратами в течение 2 недель до скрининга; наличие в анамнезе более одного эпизода инфекции опоясывающего герпеса.
• У субъекта имеется какое-либо заболевание рото-гортанной или дыхательной системы (включая, помимо прочего, перенесенное ранее хирургическое вмешательство), которое может повлиять на введение, отложение или абсорбцию лекарственного средства или на способность выполнять измерения функции легких (спирометрию), как определено экспертом. Исследователь или спонсор.
• История или наличие алкоголизма или злоупотребления наркотиками в течение последних 2 лет до дозирования.
• Положительный результат теста на наркотики в моче при скрининге или в День -1.
• Положительный результат на алкоголь в моче или выдыхаемом воздухе при скрининге или в день -1.
• Регулярное потребление алкоголя > 21 единицы в неделю для мужчин или > 14 единиц в неделю для женщин, при этом одна единица = ½ пинты пива, 25 мл рюмки 40% спирта или 125 мл бокала вина в зависимости от типа.
• Чрезмерное потребление кофеина (т. е. более 5 чашек кофе/чая в день или эквивалент на регулярной основе).
• Гиперчувствительность к лекарствам, аллергия на латекс, лейкопластыри, лейкопластырь или медицинская лента в анамнезе с клинически значимой реакцией, установленной исследователем или уполномоченным лицом.
• Тяжелая аллергическая реакция (включая анафилаксию) в анамнезе или тяжелая гиперчувствительность или идиосинкразическая реакция на любую пищу, насекомое или укус пчелы, или предыдущий астматический статус (например, острые тяжелые приступы астмы).
• История или наличие гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на TD-1058, родственные соединения (например, ингибиторы ALK5), рибофлавин или вспомогательные вещества, включая тяжелую аллергию на молочный белок.
• Употребляет или употреблял табак или никотинсодержащие продукты (например, сигареты, сигары, жевательный табак, нюхательный табак, пластыри и т. д.) в течение 6 месяцев до скрининга или имеет в анамнезе > 5 пачек-лет.
• Субъект, получивший живую вирусную вакцину (например, против кори-паротита-краснухи, ветряной оспы, опоясывающего герпеса, орального полиомиелита, FluMist, аттенуированной вакцины против брюшного тифа или аттенуированной ротавирусной вакцины) в течение 8 недель до скрининга и/или не желает избегать живых вирусных вакцин как минимум в течение 8 недель после завершения последнего исследовательского визита.
• Положительные результаты при скрининге на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антитела к вирусу гепатита А (HAV) (анти-HAV: положительный результат на иммуноглобулин (Ig)G и IgM, допускается положительный результат на IgG при отсутствии положительного результата на IgM), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или вирус гепатита С (HCV).
• Субъект с положительным результатом на активную коронавирусную инфекцию 2019 (COVID-19).
• Субъект, имеющий в анамнезе латентный или активный туберкулез, в том числе положительный результат теста QuantiFeron® при скрининге.
• Донорство крови (≥ 400 мл) или плазмы или значительная кровопотеря в течение 56 дней до первой дозы (включая требуемые объемы образцов крови от предыдущего участия в исследовании)
• Участие в другом клиническом исследовании (включая исследование медицинского устройства) и получение исследуемого продукта в течение 90 дней для низкомолекулярных препаратов (или 5 периодов полураспада исследуемого препарата, если он превышает 90 дней) или 60 дней для биологических препаратов (или 5 периодов полураспада исследуемого препарата, если более 60 дней) до дозирования. Окно 90 дней / 60 дней / 5 периодов полувыведения будет получено от даты последней дозы в предыдущем исследовании до дня 1 текущего исследования.
• Субъект, которого по какой-либо причине Исследователь считает неподходящим для данного исследования; или имеет какое-либо состояние, которое может запутать или помешать оценке безопасности, переносимости или фармакокинетики исследуемого препарата; или не в состоянии соблюдать протокол исследования.

Часть C (Субъекты с ИЛФ):

• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре). АЛТ, АСТ и общий билирубин >1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Аномальные измерения ЭКГ при скрининге (любое из трех отдельных измерений ЭКГ) или до введения дозы, на которые указывает QTcF > 450 мс для мужчин, QTcF > 460 мс для женщин.
• Обострение ИЛФ или инфекция верхних или нижних дыхательных путей за 8 недель до введения дозы.
• Тяжелая сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких, например, ОФВ1 < 60% от должного.
• В настоящее время принимающие пирфенидон или нинтеданиб или получавшие пирфенидон или нинтеданиб в течение 30 дней до первой дозы в 1-й день. Стандарт лечения IPF для соответствия критериям включения в исследование
• Назначается длительная непрерывная домашняя оксигенотерапия (не исключены те, кто использует кислород прерывисто и только для облегчения симптомов).
• В анамнезе употребление алкоголя регулярно превышает: Среднее еженедельное потребление > 21 единицы для мужчин или > 14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 г алкоголя: полпинты (~240 мл) пива, 1 стакан (~125 мл) вина или 1 (~25 мл) порция крепкого алкоголя.
• Уровни котинина в моче, свидетельствующие о курении или анамнезе или регулярном употреблении табака или никотинсодержащих продуктов в течение 3 месяцев до скрининга.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов (например, рибофлавин) или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, противопоказана их участию.
• Субъект с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, включая положительный результат теста QuantiFeron® при скрининге.
• Субъект с положительным тестом на активный COVID-19.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Наличие HBsAg, положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С из-за ранее разрешенного заболевания могут быть зачислены только в том случае, если получен подтверждающий отрицательный результат теста рибонуклеиновой кислоты (РНК) гепатита С RT-PCR.
• Положительный результат теста на наркотики в моче при скрининге или в день 1.
• Положительные результаты мочи или алкоголя в выдыхаемом воздухе при скрининге или в день 1.
• Донорство крови (≥ 400 мл) или плазмы или значительная кровопотеря в течение 56 дней до первой дозы (включая требуемые объемы образцов крови от предыдущего участия в исследовании).
• Участие в другом клиническом исследовании (включая исследование медицинского устройства) и получение исследуемого продукта в течение 90 дней для низкомолекулярных препаратов (или 5 периодов полураспада исследуемого препарата, если он превышает 90 дней) или 60 дней для биологических препаратов (или 5 периодов полураспада исследуемого препарата, если более 60 дней) до дозирования. Окно периодов полувыведения 90 дней/60 дней/5 будет получено от даты последней дозы в предыдущем исследовании до дня 1 текущего исследования.
• Участвовал в более чем 4 клинических испытаниях в течение 12 месяцев до первого приема препарата в 1-й день.
• Брадикардия в покое в положении лежа (пульс < 40 ударов в минуту [уд/мин]) или тахикардия в покое в положении лежа (пульс > 100 ударов в минуту) при скрининге
• Аномальная функция почек, определяемая по eGRF < 60 мл/мин/1,73 м^2 на скрининге
• Лимфома, лейкемия или другие виды злокачественных новообразований в анамнезе (за исключением полностью резецированного плоскоклеточного или базально-клеточного рака).
• Субъект, получивший живую вирусную вакцину (например, против кори-паротита-краснухи, ветряной оспы, опоясывающего герпеса, орального полиомиелита, FluMist, аттенуированной вакцины против брюшного тифа или аттенуированной ротавирусной вакцины) в течение 8 недель до скрининга и/или не желает избегать живых вирусных вакцин как минимум в течение 8 недель после завершения последнего исследовательского визита.
• История или наличие гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на TD-1058, родственные соединения (например, ингибиторы ALK5), рибофлавин или вспомогательные вещества, включая тяжелую аллергию на молочный белок.
• Субъект ранее получил TD-1058.

Часть D (микротрейсер):

• История или наличие клинически значимого медицинского или психиатрического состояния или заболевания, по мнению исследователя или уполномоченного лица.

• Аномальные измерения ЭКГ при скрининге (любое из трех отдельных измерений ЭКГ) или до введения дозы, указывающие на атриовентрикулярную блокаду второй или третьей степени, или один или несколько из следующих признаков:

  • QRS > 120 мс
  • QTcF > 450 мс
  • Интервал PR > 220 мс.
• Известный личный или семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез внезапной смерти.
• Брадикардия в положении лежа в покое (пульс < 40 ударов в минуту) или тахикардия в положении лежа в покое (пульс > 100 ударов в минуту) при скрининге или до введения дозы в 1-й день.
• История клинически значимых гипотензивных эпизодов или симптомов обморока, головокружения или дурноты.
• История или симптомы клинически значимого неврологического заболевания, включая транзиторную ишемическую атаку, инсульт, судорожное расстройство или поведенческие нарушения.
• Лимфома, лейкемия или другие виды злокачественных новообразований в анамнезе (за исключением полностью резецированного плоскоклеточного или базально-клеточного рака).
• Любые признаки инфекции дыхательных путей в течение 6 недель после Скрининга, которые Исследователь и Медицинский монитор Спонсора сочтут клинически значимыми.
• Имеет текущую бактериальную, паразитарную, грибковую или вирусную инфекцию; любая инфекция, требующая госпитализации или внутривенного введения антибиотиков в течение 6 месяцев до скрининга; любая инфекция, не относящаяся к дыхательным путям, требующая перорального или местного лечения противомикробными препаратами в течение 2 недель до скрининга; наличие в анамнезе более одного эпизода инфекции опоясывающего герпеса.
• У субъекта есть какие-либо заболевания рото-гортанных, носоглоточных или дыхательных путей (включая, помимо прочего, предшествующую хирургическую операцию, например, дефекты носовой перегородки, перфорацию), которые могут повлиять на введение, отложение или всасывание лекарственного средства или способность для выполнения измерений функции легких (спирометрии) по решению Исследователя или Спонсора.
• История или наличие алкоголизма или злоупотребления наркотиками в течение последних 2 лет до дозирования.
• Положительный результат теста на наркотики в моче при скрининге или в День -1.
• Положительный результат на алкоголь в моче или выдыхаемом воздухе при скрининге или в день -1.
• Регулярное употребление алкоголя > 21 единицы в неделю, одна единица = ½ пинты пива, 25 мл 40% спирта или 125 мл вина в зависимости от типа.
• Чрезмерное потребление кофеина (т. е. более 5 чашек кофе/чая в день или эквивалент на регулярной основе).
• Гиперчувствительность к лекарствам, аллергия на латекс, лейкопластыри, лейкопластырь или медицинская лента в анамнезе с клинически значимой реакцией, установленной исследователем или уполномоченным лицом.
• Тяжелая аллергическая реакция (включая анафилаксию) в анамнезе или тяжелая гиперчувствительность или идиосинкразическая реакция на любую пищу, насекомое или укус пчелы, или предыдущий астматический статус (например, острые тяжелые приступы астмы).
• История или наличие гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на TD-1058, родственные соединения (например, ингибиторы ALK5), рибофлавин или вспомогательные вещества, включая тяжелую аллергию на молочный белок.
• Употребляет или употреблял табак или никотинсодержащие продукты (например, сигареты, сигары, жевательный табак, нюхательный табак, пластыри и т. д.) в течение 6 месяцев до скрининга или имеет в анамнезе > 5 пачек-лет.
• Субъект, получивший живую вирусную вакцину (например, против кори-паротита-краснухи, ветряной оспы, опоясывающего герпеса, орального полиомиелита, FluMist, аттенуированной вакцины против брюшного тифа или аттенуированной ротавирусной вакцины) в течение 8 недель до скрининга и/или не желает избегать живых вирусных вакцин как минимум в течение 8 недель после завершения последнего исследовательского визита.
• Положительные результаты при скрининге на ВИЧ, антитела к ВГА (анти-ВГА: положительный результат как на IgG, так и на IgM, допускается положительный результат на IgG при отсутствии положительного результата на IgM), HBsAg или ВГС.
• Субъект с положительным тестом на активный COVID-19.
• Субъект, имеющий в анамнезе латентный или активный туберкулез, в том числе положительный результат теста QuantiFeron® при скрининге.
• Субъект не может воздержаться от приема каких-либо лекарств, лекарственных трав или витаминных добавок или ожидает их применения.
• Субъект имеет диетические ограничения, несовместимые с диетой, которая может быть предоставлена ​​исследовательским центром, по мнению исследователя или уполномоченного лица, или не желает воздерживаться от употребления ограниченных продуктов и напитков во время исследования.
• Донорство крови (≥ 400 мл) или плазмы или значительная кровопотеря в течение 56 дней до первой дозы (включая требуемые объемы образцов крови от предыдущего участия в исследовании).
• Донорство костного мозга в течение последних 6 месяцев до введения дозы.
• Участие в другом клиническом исследовании (включая исследование медицинских устройств) и получение исследуемого продукта в течение 90 дней. 90-дневное окно будет получено от даты последней дозы в предыдущем исследовании до дня 1 текущего исследования.
• Субъект, для которого радиационное облучение, включая облучение в настоящем исследовании, исключая фоновое излучение, но включая диагностическое рентгеновское излучение и другие медицинские облучения, превышает 5 мЗв за последние 12 месяцев или 10 мЗв за последние 5 лет. Работники, подвергшиеся профессиональному облучению, как это определено в Положениях об ионизирующем излучении (медицинском облучении) 2017 года [23], не должны участвовать в исследовании.
• Субъекты, которым вводили исследуемый лекарственный препарат в ходе исследования всасывания, метаболизма и выведения за последние 12 месяцев.