Dupilumab 用于预防 ESS 后 CRSwNP 的复发

慢性鼻窦炎 (CRS) 影响了大约十四分之一 (7%) 的加拿大人，使其成为最常见的炎症性疾病之一。 CRS 的人力和经济成本是巨大的。 患有慢性鼻窦疾病的患者会出现头痛、面部疼痛和鼻窦感染，并且生活质量 (QOL) 会下降。该病的病程较长，并且常常对药物治疗有抵抗力。

目前的治疗策略包括鼻腔冲洗、皮质类固醇和抗生素的组合。 不幸的是，这些很少能治愈并引起对安全性的担忧。 口服皮质类固醇治疗可导致严重的短期和长期不良反应，包括糖尿病、骨折、精神病、抑郁症、青光眼和白内障。 抗生素的过度使用是抗生素耐药性发展的主要驱动力，加拿大人类使用抗生素被认为是造成这种情况的重要原因。

如果对药物治疗没有反应，则需要进行内窥镜鼻窦手术。 CRS 手术是最常进行的手术之一，美国每年进行超过 400,000 例 CRS 手术，加拿大每年进行另外 40,000 例。 然而，成功并不统一，很大一部分患者将继续表现出疾病的体征和症状。 即使使用局部鼻内皮质类固醇进行治疗，内窥镜鼻窦手术 (ESS) 后也能迅速观察到内窥镜复发迹象 (Stjärne, 2009)。 在一项比较通过常规鼻喷雾器局部使用莫米松与安慰剂的试验中，莫米松组和安慰剂组的中位复发时间分别为 173 天和 61 天。 这可以通过使用更有效的分布形式来改善，例如使用布地奈德冲洗来改善类固醇在窦腔中的沉积。 在对我们组的回顾性分析中，仅限于复发风险较高的疾病更严重的组，33% 的受试者在手术后 4 个月时仍显示内镜复发迹象（Maniakis，2014）。

内窥镜鼻窦手术对患者和外科医生来说可能具有挑战性，由于疾病的严重程度和手术时出血的减少，邻近结构的创伤和并发症的风险会增加。 此外，尽管存在 ESS 的风险，但 ESS 后的复发代表了一个非常重要的问题，因为它发生迅速且几乎无处不在。

对手术有抵抗力的患者产生的个人成本估计为每年 10077 美元（Rudmik，2014 年）。 目前，这些患者的其他治疗选择有限，尽管反复使用抗生素和手术，但这些患者目前注定要继续受苦，患者和社会将承担治疗的风险和费用。 鉴于难治性 CRS 的发生频率、人类和经济负担，以及当前疗法有效性和不良反应的缺陷，迫切需要新的 CRS 治疗途径。 确定新策略将需要更好地了解潜在的疾病过程并确定新的治疗靶点。

慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 手术后复发难以预测，其潜在机制尚未完全确定。 然而，免疫功能障碍与过度的 2 型炎症、屏障功能的改变和微生物群失调的变化都被认为发挥了可能的作用，这可能是 dupilumab 的目标。 2 型炎症在 CRSwNP 中的作用已被广泛接受，嗜酸性粒细胞被描述为 CRSwNP 的特征。 然而，嗜酸性粒细胞在疾病发展中的作用受到质疑，因为最近一项针对嗜酸性粒细胞的小分子溶液试验表明，嗜酸性粒细胞可有效清除息肉中的嗜酸性粒细胞，但对症状或鼻息肉大小没有影响。 相比之下，以 IL5 上游的白细胞介素 4/白细胞介素 13 (IL4/IL13) 细胞因子为靶点的 Dupilumab 最近在一项 3 期临床试验中表明，它可以减轻 CRS 中息肉大小和炎症的症状和客观指标。 虽然其分子机制仍有待确定，但这与以 2 型炎症为中心的其他疾病（如特应性皮炎和哮喘）的有效性相似。

2 型表型如何导致鼻窦疾病的发展尚不清楚，但可能代表了一个多因素过程。 在过去的二十年里，研究人员假设嗜酸性粒细胞增多的脱颗粒产生的有毒产物破坏了局部结构，导致上皮破裂和上皮区域裸露。 研究人员现在了解到，促炎性 Th2 细胞因子也与上皮屏障功能障碍有关。 这些不一定是从嗜酸性粒细胞中分泌出来的，这表明嗜酸性粒细胞是炎症过程的下游标志物，而不是主要的效应细胞。 IL4/1L13 与上皮屏障功能障碍有关。 在一系列体外实验中，Wise 等人证明，将 IL4 施用到在气液界面中生长的上皮细胞后，上皮屏障通透性显着增加。 有趣的是，这被抗 IL4 逆转了。 值得注意的是，这发生在培养基中没有嗜酸性粒细胞的情况下，证实了这些效应可以独立于嗜酸性粒细胞的存在而发生。

上皮屏障也被认为在 CRS 中起着关键作用。 对组织损伤的反应是 CRS 发展的关键因素。 在 CRS 中，上皮修复延迟且功能失调。 鼻窦上皮细胞和粘膜的这种延迟或不适当的再生有利于改变微生物菌群或微生物组的持续存在或获得，从而进一步促进疾病进程。 金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等厚壁菌门以某种相互排斥的方式存在。 这种新菌群也可能加剧白种人 CRSwNP 的 2 型表型特征的极化。

通过调节 2 型炎症，可能会在手术后的愈合过程中干扰炎症、上皮再生和修复以及微生物组组成。 早期的兔上颌窦研究记录了在用细胞学刷引起的粘膜损伤或引入呼吸道病原体后鼻窦中息肉状结构的形成，最严重的例子是同时给予两者。 在该模型中，术后施用的皮质类固醇消除了损伤后息肉的形成。 然而，2 型嗜酸性息肉只有在动物先前被致敏而发生过敏时才会形成，这表明 2 型转变与鼻息肉的发展有关。 2 型环境如何促进疾病发展仍然未知，但可能是直接的，通过嗜酸性粒细胞毒性的毒性作用，或间接地，通过诱导促进细菌定植和持久性的免疫许可环境。 T 可以从上述实验结果推断出对 CRSwNP 的 ESS 故障如何发展的理解。 在 ESS 期间去除病变组织清创并去除留置的炎症细胞和细菌，并提供一个现在可以通过积极或消极影响塑造的环境。 这种“重生”概念最近由 Bachert 等人推广为“重启”程序，其中患病的鼻窦上皮通过手术被移除以被“健康”细胞取代。 然而，这些新细胞从可能具有表观遗传印记的多能祖细胞（基底细胞，呼吸道粘膜的“干细胞”）再生，否则持久性细菌可能会适应 2 型环境。 通过在修复过程的关键步骤中阻止或干扰这些影响，研究人员认为他们可能能够再生具有完整屏障和信号功能的强健上皮细胞，从而吸引正常的居住共生体和“正常”免疫状态。 由于所有的炎症和感染刺激都已被移除，并且不仅仅是处于休眠状态，因此进一步推测这可能会产生重新建立常态并防止疾病复发的变化。 综上所述，上述发现表明，手术时疾病过程的 2 型偏斜使手术更加困难，对愈合产生负面影响，并以多种方式促进 CRS 的发展和持续存在，使其成为治疗的极好目标干涉。

因此，在消退阶段管理 2 型炎症是一个有趣的概念，直到现在一直受到实际困难的困扰。 鉴于经常出现 2 型炎症并与哮喘相关，皮质类固醇历来是治疗该疾病的主要药物。 CRSwNP 管理的金标准是短时间口服泼尼松，可快速减少息肉大小和缓解症状，但持续时间很短（≤ 30 天）。 此外，不利的副作用概况排除了长期使用。

迫切需要新的替代疗法来控制这种慢性和衰弱性疾病。 使用针对 2 型通路不同方面的单克隆抗体针对该疾病的 2 型成分进行免疫调节，在该领域具有潜在用途，建议使用抗 IL5 和抗 IL4/IL13 受体阻滞剂作为治疗方法。 研究人员认为，在 ESS 后恢复期给予 Dupilumab 可能是 CRS 的另一种治疗选择。

人群：将招募三十六 (36) 名因 CRSwNP 复发而接受翻修手术的 CRSwNP 患者，包括哮喘和非哮喘患者。 根据阻塞、嗅觉丧失、复发性感染或难以控制哮喘的通常临床标准，将从计划或等待手术的患者名单中招募患者。 排除标准包括局部并发症，如粘液囊肿和肿瘤、潜在的全身性疾病，包括结节病、EGPA（嗜酸性肉芽肿性多血管炎）、Churg-Strauss 综合征、免疫缺陷、囊性纤维化或过去有肿瘤病史（不包括基底细胞癌）两年。

就促使手术的症状学而言，患者将是同质的。 在这种使用 Dupilumab 的真实世界经验中，将根据临床医生和患者通常使用的标准来选择患者。 要求息肉大小至少适中。

研究人员将通过以下方式确保患者的同质性：

i) 使用标准化、已发布的标准来定义 ESS 后复发风险高的患者（Nader ME，2009）。

ii) 通过将研究限制在接受过至少一次 ESS 的患者，使用失败风险较高的患者。

iii) 在 Lilleholdt 量表上规定每侧至少 2 个的最小息肉大小（在四点量表中）。

iv) 严格的排除标准将排除继发于免疫缺陷或常见的预先存在的遗传疾病的息肉。