Dupilumab per la prevenzione delle recidive di CRSwNP dopo ESS

La rinosinusite cronica (CRS) colpisce circa uno su quattordici (7%) canadesi, rendendola una delle malattie infiammatorie più frequenti. Il costo umano ed economico del CRS è notevole. I pazienti affetti da malattia sinusale cronica soffrono di mal di testa, dolore facciale e infezioni del seno e presentano una ridotta qualità della vita (QOL). La malattia ha un decorso prolungato ed è spesso resistente alla terapia medica.

Le attuali strategie terapeutiche prevedono una combinazione di irrigazioni nasali, corticosteroidi e antibiotici. Sfortunatamente, questi sono raramente curativi e sollevano preoccupazioni per quanto riguarda la sicurezza. La terapia con corticosteroidi orali può portare a gravi effetti avversi a breve e lungo termine tra cui diabete, fratture, psicosi, depressione, glaucoma e cataratta. L'uso eccessivo di antibiotici è uno dei principali motori dello sviluppo della resistenza agli antibiotici e si ritiene che l'uso di antibiotici negli esseri umani in Canada contribuisca in modo significativo a questo.

In assenza di risposta alla terapia medica, è indicata la chirurgia endoscopica del seno. Le operazioni per CRS sono tra le più comunemente eseguite, con oltre 400.000 interventi chirurgici per CRS eseguiti ogni anno negli Stati Uniti e altri 40.000 ogni anno in Canada. Tuttavia, il successo non è uniforme e un'alta percentuale di pazienti continuerà a manifestare segni e sintomi della malattia. Anche quando gestiti con un corticosteroide intranasale topico, i segni endoscopici di recidiva si osservano rapidamente dopo la chirurgia endoscopica del seno (ESS) (Stjärne, 2009). In uno studio che ha confrontato mometasone topico tramite erogatore spray nasale convenzionale e placebo, il tempo mediano alla ricaduta è stato rispettivamente di 173 e 61 giorni per i gruppi mometasone e placebo. Ciò può essere migliorato mediante l'uso di una forma di distribuzione più efficace, come l'utilizzo di irrigazioni con budesonide che migliorano la deposizione di steroidi nelle cavità del seno. In un'analisi retrospettiva del nostro gruppo limitato a un gruppo più gravemente malato a più alto rischio di recidiva, il 33% dei soggetti mostrava ancora segni di recidiva endoscopica a 4 mesi dall'intervento (Maniakis, 2014).

La chirurgia endoscopica del seno può essere impegnativa per il paziente e il chirurgo, con il rischio di complicanze da trauma alle strutture adiacenti aumentato dall'estensione della malattia e dal sanguinamento al momento dell'intervento riducendo il sanguinamento. Inoltre, nonostante i rischi di ESS, la recidiva dopo ESS rappresenta un problema molto importante in quanto è rapida e quasi onnipresente.

I pazienti resistenti alla chirurgia generano un costo individuale stimato in $ 10.077/anno (Rudmik, 2014). Ulteriori opzioni terapeutiche per questi pazienti sono attualmente limitate e questi pazienti sono attualmente condannati a continuare a soffrire nonostante ripetuti attacchi di antibiotici e interventi chirurgici, con il paziente e la società che sopportano i rischi e i costi delle terapie. Data la frequenza, l'onere umano ed economico della CRS refrattaria e le carenze di efficacia e gli effetti avversi delle attuali terapie, sono urgentemente necessarie nuove vie terapeutiche per la CRS. L'identificazione di nuove strategie richiederà una migliore comprensione del processo patologico sottostante e l'identificazione di nuovi bersagli terapeutici.

La ricorrenza della rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) dopo l'intervento chirurgico è difficile da prevedere e i meccanismi sottostanti non sono ancora ben definiti. Tuttavia, si ritiene che la disfunzione immunitaria con eccesso di infiammazione di tipo 2, le alterazioni della funzione di barriera e i cambiamenti disbiotici del microbioma svolgano tutti un ruolo possibile, che può essere preso di mira da dupilumab. Il ruolo dell'infiammazione di tipo 2 nella CRSwNP è ben accettato, con l'eosinofilo descritto come una caratteristica della CRSwNP. Tuttavia, il ruolo dell'eosinofilo nello sviluppo della malattia è stato messo in discussione poiché un recente studio di una soluzione a piccola molecola mirata all'eosinofilo ha mostrato un'efficace eliminazione degli eosinofili nei polipi, ma nessun effetto sui sintomi o sulla dimensione del polipo nasale. Al contrario, Dupilumab, che prende di mira le citochine interleuchina-4/interleuchina-13 (IL4/IL13) a monte dell'IL5, ha recentemente dimostrato in uno studio clinico di Fase 3 di ridurre i sintomi e gli indici oggettivi della dimensione del polipo e dell'infiammazione nella CRS. Mentre i meccanismi molecolari di questo rimangono da determinare, ciò è parallelo all'efficacia di altri disturbi in cui l'infiammazione di tipo 2 è centrale, come la dermatite atopica e l'asma.

Non è noto come un fenotipo di tipo 2 predisponga allo sviluppo della sinusite, ma probabilmente rappresenta un processo multifattoriale. Negli ultimi due decenni, i ricercatori hanno ipotizzato che i prodotti tossici della degranulazione dell'eosinofilia danneggiassero le strutture locali portando a rotture epiteliali e aree di epitelio denudato. I ricercatori ora capiscono che le citochine pro-infiammatorie Th2 sono anche implicate nella disfunzione della barriera epiteliale. Questi non sono necessariamente secreti dagli eosinofili, implicando l'eosinofilo come marcatore a valle del processo infiammatorio, piuttosto che come cellula effettrice primaria. IL4/1L13 è stato implicato nella disfunzione della barriera epiteliale. In una serie di esperimenti in vitro, Wise et al hanno dimostrato che la somministrazione di IL4 a una cellula epiteliale sollevata in un'interfaccia aria-liquido, la permeabilità della barriera epiteliale è aumentata notevolmente. È interessante notare che questo è stato invertito da anti-IL4. Notevole è che ciò si è verificato in assenza di eosinofili nel mezzo, confermando che questi effetti possono verificarsi indipendentemente dalla presenza di eosinofili.

Si ritiene inoltre che la barriera epiteliale svolga un ruolo chiave nella CRS. La risposta al danno tissutale è un fattore chiave nello sviluppo della CRS. Nella CRS, la riparazione epiteliale è ritardata e disfunzionale. Questa rigenerazione ritardata o inappropriata dell'epitelio e della mucosa del seno favorisce la persistenza o l'acquisizione di una flora microbica alterata, o microbioma, che contribuisce ulteriormente al processo patologico. Firmicutes come Staphylococcus Aureus e Staphylococcus epidermidis, presenti in modo alquanto mutuamente esclusivo. Questa nuova flora può anche esacerbare una polarizzazione del fenotipo di tipo 2 caratteristico di CRSwNP nei caucasici.

Potrebbe essere possibile interferire con l'infiammazione, la rigenerazione e la riparazione epiteliale e la composizione del microbioma durante la guarigione dopo l'intervento chirurgico modulando l'infiammazione di tipo 2. I primi studi sui seni mascellari del coniglio hanno documentato la formazione di strutture polipoidi nei seni a seguito di un trauma della mucosa indotto con uno spazzolino per citologia o in seguito all'introduzione di un patogeno respiratorio, con l'esempio più grave a seguito della somministrazione simultanea di entrambi. I corticosteroidi somministrati dopo l'intervento hanno eliminato la formazione di polipi dopo la lesione in questo modello. Tuttavia, i polipi eosinofili di tipo 2 si formano solo se l'animale è stato precedentemente sensibilizzato a sviluppare allergia, suggerendo che lo spostamento di tipo 2 è implicato nello sviluppo dei polipi nasali. Il modo in cui l'ambiente di tipo 2 contribuisce allo sviluppo della malattia rimane sconosciuto, ma potrebbe essere diretto, tramite l'effetto tossico dei granuli eosinofili tossici, o indirettamente, inducendo un ambiente immunopermissivo che facilita la colonizzazione e la persistenza batterica. T Una comprensione di come si sviluppano i fallimenti di ESS per CRSwNP può essere estrapolata dai risultati sperimentali di cui sopra. La rimozione del tessuto malato durante l'ESS sbriglia e rimuove le cellule infiammatorie e i batteri presenti e offre un ambiente che ora può essere modellato da influenze positive o negative. Questo concetto di "rinascita" recentemente reso popolare da Bachert et al come la procedura di "riavvio" in cui l'epitelio del seno malato viene rimosso chirurgicamente per essere sostituito da cellule "sane". Tuttavia, queste nuove cellule si rigenerano da cellule progenitrici pluripotenti (cellule basali, la "cellula staminale" della mucosa respiratoria) che possono avere imprinting epigenetico, oppure batteri persistenti possono condizionare l'ambiente di tipo 2. Prevenendo o interferendo con queste influenze durante le fasi critiche del processo di riparazione, i ricercatori ritengono di poter rigenerare un epitelio robusto con barriera intatta e funzioni di segnalazione, che attraggono commensali residenziali normali e uno stato immunitario "normale". Poiché tutti gli stimoli infiammatori e infettivi sono stati rimossi e non sono semplicemente dormienti, si teorizza ulteriormente che ciò possa produrre cambiamenti che ristabiliscono la normalità e prevengono il ripetersi della malattia. Presi insieme, i risultati di cui sopra suggeriscono che un'inclinazione di tipo 2 del processo patologico al momento dell'intervento chirurgico rende l'intervento chirurgico più difficile, ha un impatto negativo sulla guarigione e contribuisce allo sviluppo e alla persistenza della CRS in molteplici modi, contrassegnandola come un eccellente bersaglio per terapie intervento.

La gestione dell'infiammazione di tipo 2 durante la fase di risoluzione è quindi un concetto interessante che finora è stato afflitto da difficoltà pratiche. I corticosteroidi sono stati storicamente il cardine della terapia per questa malattia data la frequente presenza di infiammazione di tipo 2 e l'associazione con l'asma. Il gold standard della gestione della CRSwNP, una breve somministrazione orale di prednisone, ha un effetto rapido sulla riduzione delle dimensioni del polipo e sul sollievo dei sintomi, ma è di breve durata (≤ 30 giorni). Inoltre, il profilo sfavorevole degli effetti collaterali ne preclude l'uso a lungo termine.

Sono urgentemente necessarie nuove terapie alternative per gestire questa malattia cronica e debilitante. L'immunomodulazione mirata alla componente di tipo 2 della malattia utilizzando anticorpi monoclonali mirati a diversi aspetti del percorso di tipo 2 ha un uso potenziale in quest'area, con i bloccanti dei recettori anti-IL5 e anti-IL4/IL13 proposti come terapia. I ricercatori ritengono che Dupilumab somministrato durante la fase di convalescenza post-ESS possa rappresentare un'opzione terapeutica aggiuntiva per la CRS.

Popolazione: verranno reclutati trentasei (36) pazienti con CRSwNP sottoposti a intervento chirurgico di revisione per recidiva di CRSwNP, sia con che senza asma. I pazienti verranno reclutati dall'elenco dei pazienti programmati o in attesa di intervento chirurgico, secondo i consueti criteri clinici di ostruzione, anosmia, infezioni ricorrenti o difficoltà con il controllo dell'asma. I criteri di esclusione includono complicanze locali come mucoceli e tumori, disturbi sistemici sottostanti, tra cui sarcoidosi, EGPA (granulomatosi eosinofila con poliangioite), sindrome di Churg-Strauss, deficienza immunitaria, fibrosi cistica o una storia di neoplasia (escluso carcinoma basocellulare) nel passato due anni.

I pazienti saranno omogenei in termini di sintomatologia che motiva l'operazione. In questa esperienza nel mondo reale dell'uso di Dupilumab, i pazienti saranno selezionati in base a criteri solitamente utilizzati da medici e pazienti. La dimensione del polipo dovrà essere almeno moderata.

Gli investigatori garantiranno l'omogeneità nei pazienti:

i) Utilizzo di criteri standardizzati e pubblicati per la definizione di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo ESS (Nader ME, 2009).

ii) Utilizzo di pazienti a più alto rischio di fallimento limitando lo studio a pazienti sottoposti ad almeno un precedente ESS.

iii) Stabilire una dimensione minima del polipo di almeno 2 per lato (su una scala a quattro punti) su una scala di Lilleholdt.

iv) Rigorosi criteri di esclusione escluderanno polipi secondari a deficienza immunitaria o malattie genetiche comuni preesistenti.