Дупилумаб для профилактики рецидива CRSwNP после ESS

Хронический риносинусит (CRS) поражает примерно каждого четырнадцатого (7%) канадца, что делает его одним из наиболее частых воспалительных заболеваний. Человеческие и экономические затраты на CRS значительны. Пациенты, страдающие хроническим заболеванием носовых пазух, страдают головной болью, лицевой болью и инфекциями носовых пазух, а также испытывают снижение качества жизни (КЖ). Заболевание имеет длительное течение и часто устойчиво к медикаментозной терапии.

Текущие терапевтические стратегии включают комбинацию промывания носа, кортикостероидов и антибиотиков. К сожалению, они редко бывают лечебными и вызывают опасения относительно безопасности. Терапия пероральными кортикостероидами может привести к серьезным краткосрочным и долгосрочным побочным эффектам, включая диабет, переломы, психоз, депрессию, глаукому и катаракту. Чрезмерное использование антибиотиков является основным фактором развития устойчивости к антибиотикам, и считается, что использование антибиотиков у людей в Канаде в значительной степени способствует этому.

При отсутствии ответа на медикаментозную терапию показана эндоскопическая хирургия околоносовых пазух. Операции по поводу ХРС являются одними из наиболее часто выполняемых: более 400 000 операций по поводу ХРС ежегодно выполняются в США и еще 40 000 ежегодно в Канаде. Однако успех не является однородным, и у большого процента пациентов по-прежнему будут проявляться признаки и симптомы заболевания. Даже при лечении местными интраназальными кортикостероидами эндоскопические признаки рецидива быстро наблюдаются после эндокопической хирургии околоносовых пазух (ЭСС) (Stjärne, 2009). В исследовании, в котором сравнивали местное применение мометазона с помощью обычного дозатора назального спрея с плацебо, среднее время до рецидива составило 173 и 61 день для групп, принимавших мометазон и плацебо, соответственно. Это может быть улучшено за счет использования более эффективной формы распределения, такой как использование промываний будесонидом, которые улучшают отложение стероида в полостях пазух. В ретроспективном анализе нашей группы, ограниченной группой с более тяжелым заболеванием и более высоким риском рецидива, у 33% субъектов все еще наблюдались признаки эндоскопического рецидива через 4 месяца после операции (Maniakis, 2014).

Эндоскопическая хирургия околоносовых пазух может быть сложной задачей для пациента и хирурга, поскольку риск осложнений от травмы соседних структур увеличивается в зависимости от степени заболевания и кровотечения во время операции, что снижает кровотечение. Кроме того, несмотря на риски ЭСС, рецидивы после ЭСС представляют собой очень важную проблему, поскольку они происходят быстро и почти повсеместно.

Пациенты, устойчивые к хирургическому вмешательству, несут индивидуальные расходы, оцениваемые в 10 077 долларов в год (Rudmik, 2014). Дополнительные терапевтические возможности для этих пациентов в настоящее время ограничены, и эти пациенты в настоящее время обречены продолжать страдать, несмотря на повторные приемы антибиотиков и операции, при этом пациент и общество несут риски и затраты на лечение. Учитывая частоту, человеческое и экономическое бремя рефрактерного ХРС, а также недостатки в эффективности и побочные эффекты современных методов лечения, срочно требуются новые пути терапии ХРС. Выявление новых стратегий потребует лучшего понимания основного процесса заболевания и определения новых терапевтических целей.

Рецидив хронического риносинусита с полипами носа (CRSwNP) после хирургического вмешательства трудно предсказать, а лежащие в его основе механизмы еще не установлены. Однако считается, что иммунная дисфункция с избыточным воспалением типа 2, изменения барьерной функции и дисбиотические изменения микробиома играют возможную роль, на которую может быть нацелен дупилумаб. Роль воспаления 2 типа в CRSwNP общепризнана, а эозинофилы описываются как характерный признак CRSwNP. Тем не менее, роль эозинофилов в развитии заболевания была поставлена ​​под сомнение, поскольку недавнее испытание раствора малых молекул, нацеленного на эозинофилы, показало эффективное удаление эозинофилов из полипов, но не повлияло на симптомы или размер носовых полипов. Напротив, дупилумаб, который нацелен на цитокины интерлейкина-4/интерлейкина-13 (ИЛ4/ИЛ13) перед ИЛ5, недавно показал в клиническом испытании фазы 3, что он уменьшает симптомы и объективные показатели размера полипов и воспаления при ХРС. Хотя молекулярные механизмы этого еще предстоит определить, это соответствует эффективности других заболеваний, при которых воспаление типа 2 является центральным, таких как атопический дерматит и астма.

Каким образом фенотип Типа 2 предрасполагает к развитию синусита, неизвестно, но, вероятно, представляет собой многофакторный процесс. В течение последних двух десятилетий исследователи постулировали, что токсические продукты дегрануляции эозинофилии повреждают местные структуры, приводя к разрывам эпителия и участкам оголенного эпителия. Исследователи теперь понимают, что провоспалительные цитокины Th2 также вовлечены в дисфункцию эпителиального барьера. Они не обязательно секретируются эозинофилами, что указывает на то, что эозинофилы являются нижестоящими маркерами воспалительного процесса, а не первичными эффекторными клетками. IL4/1L13 участвует в дисфункции эпителиального барьера. В серии экспериментов in vitro Wise et al. продемонстрировали, что введение IL4 эпителиальной клетке, выросшей на поверхности раздела воздух-жидкость, резко увеличивает проницаемость эпителиального барьера. Интересно, что это было обращено вспять анти-IL4. Примечательно, что это происходило в отсутствие эозинофилов в среде, подтверждая, что эти эффекты могут возникать независимо от присутствия эозинофилов.

Эпителиальный барьер, как полагают, также играет ключевую роль в CRS. Реакция на повреждение ткани является ключевым фактором в развитии CRS. При CRS восстановление эпителия замедлено и дисфункционально. Эта отсроченная или неадекватная регенерация эпителия и слизистой оболочки носовых пазух способствует сохранению или приобретению измененной микробной флоры или микробиома, что затем еще больше способствует патологическому процессу. Фирмикуты, такие как Staphylococcus Aureus и Staphylococcus epidermidis, присутствуют несколько взаимоисключающим образом. Эта новая флора может также усугубить поляризацию фенотипа типа 2, характерную для CRSwNP у европеоидов.

Можно воздействовать на воспаление, регенерацию и восстановление эпителия, а также на состав микробиома во время заживления после операции путем модулирования воспаления 2-го типа. Ранние исследования верхнечелюстных пазух кроликов зафиксировали образование полипоидных структур в пазухах после травмы слизистой оболочки, вызванной цитологической щеткой, или после введения респираторных патогенов, с наиболее тяжелым примером после одновременного введения обоих. Кортикостероиды, вводимые после операции, устраняли образование полипов после травмы в этой модели. Однако эозинофильные полипы типа 2 образуются только в том случае, если животное ранее было сенсибилизировано для развития аллергии, что позволяет предположить, что сдвиг типа 2 связан с развитием носовых полипов. Каким образом окружающая среда Типа 2 способствует развитию заболевания, остается неизвестным, но это может быть либо напрямую, через токсический эффект токсических эозинофильных гранул, либо косвенно, путем индукции иммунопермиссивной среды, которая способствует бактериальной колонизации и персистенции. T Понимание того, как развиваются неудачи ESS для CRSwNP, может быть экстраполировано из приведенных выше экспериментальных данных. Удаление пораженной ткани во время ЭСС очищает и удаляет постоянные воспалительные клетки и бактерии и создает среду, которая теперь может быть сформирована положительным или отрицательным влиянием. Эта концепция «возрождения» недавно была популяризирована Bachert et al как процедура «перезагрузки», при которой больной эпителий пазухи удаляется хирургическим путем для замены «здоровыми» клетками. Однако эти новые клетки регенерируют из плюрипотентных клеток-предшественников (базальные клетки, «стволовые клетки» слизистой оболочки дыхательных путей), которые могут иметь эпигенетический импринтинг, или же персистирующие бактерии могут приспособиться к среде Типа 2. Предотвращая или препятствуя этим влияниям на критических этапах процесса восстановления, исследователи полагают, что они могут регенерировать прочный эпителий с неповрежденными барьерными и сигнальными функциями, который привлекает нормальных резидентных комменсалов и «нормальный» иммунный статус. Поскольку все воспалительные и инфекционные стимулы были удалены, а не просто бездействовали, предполагается, что это может вызвать изменения, которые восстанавливают нормальное состояние и предотвращают рецидив заболевания. Взятые вместе, приведенные выше данные свидетельствуют о том, что перекос патологического процесса по типу 2 во время операции усложняет операцию, отрицательно влияет на заживление и способствует развитию и сохранению CRS различными способами, что делает его отличной мишенью для терапевтической терапии. вмешательство.

Таким образом, управление воспалением 2-го типа на этапе разрешения представляет собой интересную концепцию, которая до сих пор сталкивается с практическими трудностями. Кортикостероиды исторически были основой терапии этого заболевания, учитывая частое наличие воспаления 2 типа и связь с астмой. Золотой стандарт лечения CRSwNP, короткий прием перорального преднизолона, оказывает быстрое влияние на уменьшение размера полипа и облегчение симптомов, но это кратковременно (≤ 30 дней). Кроме того, неблагоприятный профиль побочных эффектов исключает долгосрочное использование.

Для лечения этого хронического и изнурительного заболевания срочно требуются новые альтернативные методы лечения. Иммуномодуляция, нацеленная на компонент заболевания типа 2, с использованием моноклональных антител, нацеленных на различные аспекты пути пути типа 2, имеет потенциальное применение в этой области, причем в качестве терапии предлагаются блокаторы рецепторов как анти-IL5, так и анти-IL4/IL13. Исследователи полагают, что дупилумаб, вводимый во время фазы выздоровления после ЭСС, может представлять собой дополнительный вариант лечения ХРС.

Популяция: будут набраны 36 (36) пациентов с CRSwNP, перенесших ревизионную операцию по поводу рецидива CRSwNP, как с астмой, так и без нее. Пациенты будут набраны из списка пациентов, которым назначена или ожидает хирургическая операция, в соответствии с обычными клиническими критериями обструкции, аносмии, рецидивирующих инфекций или трудностей с контролем астмы. Критерии исключения включают местные осложнения, такие как мукоцеле и опухоли, лежащие в основе системные заболевания, включая саркоидоз, EGPA (эозинофильный гранулематоз с полиангиитом), синдром Чарга-Стросса, иммунодефицит, кистозный фиброз или неоплазию в анамнезе (за исключением базоцеллюлярной карциномы) в прошлом. два года.

Пациенты будут однородными с точки зрения их симптоматики, мотивирующей операцию. В этом реальном опыте применения дупилумаба пациенты будут отбираться с точки зрения критериев, обычно используемых клиницистами и пациентами. Размер полипа должен быть как минимум умеренным.

Исследователи обеспечат однородность пациентов следующим образом:

i) Использование стандартизированных опубликованных критериев для определения пациентов с высоким риском рецидива после ЭСС (Nader ME, 2009).

ii) Использование пациентов с повышенным риском неудачи путем ограничения исследования пациентами, перенесшими по крайней мере один предшествующий ЭСС.

iii) Минимальный размер полипа должен составлять не менее 2 полипов с каждой стороны (по четырехбалльной шкале) по шкале Лиллехольдта.

iv) Строгие критерии исключения исключают полипы, вторичные по отношению к иммунодефициту или общим ранее существовавшим генетическим нарушениям.