Dupilumab zur Prävention des Wiederauftretens von CRSwNP nach ESS

Chronische Rhinosinusitis (CRS) betrifft schätzungsweise einen von vierzehn (7 %) Kanadiern und ist damit eine der häufigsten entzündlichen Erkrankungen. Die menschlichen und wirtschaftlichen Kosten von CRS sind erheblich. Patienten, die von einer chronischen Nebenhöhlenerkrankung betroffen sind, leiden unter Kopfschmerzen, Gesichtsschmerzen und Nasennebenhöhlenentzündungen und leiden unter einer eingeschränkten Lebensqualität (QOL). Die Krankheit hat einen verlängerten Verlauf und ist häufig therapieresistent.

Aktuelle therapeutische Strategien beinhalten eine Kombination aus Nasenspülungen, Kortikosteroiden und Antibiotika. Leider sind diese selten heilend und werfen Bedenken hinsichtlich der Sicherheit auf. Eine orale Kortikosteroidtherapie kann zu schweren kurz- und langfristigen Nebenwirkungen führen, einschließlich Diabetes, Frakturen, Psychosen, Depressionen, Glaukom und Katarakt. Der übermäßige Einsatz von Antibiotika ist ein Hauptgrund für die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen, und es wird angenommen, dass der Einsatz von Antibiotika beim Menschen in Kanada wesentlich dazu beiträgt.

Bei fehlendem Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie ist eine endoskopische Nasennebenhöhlenoperation indiziert. Operationen für CRS gehören zu den am häufigsten durchgeführten, mit über 400.000 Operationen für CRS, die jährlich in den USA und weiteren 40.000 jährlich in Kanada durchgeführt werden. Der Erfolg ist jedoch nicht einheitlich und ein hoher Prozentsatz der Patienten zeigt weiterhin Anzeichen und Symptome der Krankheit. Selbst bei Behandlung mit einem topischen intranasalen Kortikosteroid werden endoskopische Anzeichen eines Rezidivs schnell nach einer endoskopischen Nasennebenhöhlenoperation (ESS) beobachtet (Stjärne, 2009). In einer Studie, in der topisches Mometason über einen herkömmlichen Nasensprayspender mit Placebo verglichen wurde, betrug die mediane Zeit bis zum Rückfall 173 bzw. 61 Tage für die Mometason- bzw. Placebo-Gruppe. Dies kann durch eine effektivere Form der Verteilung verbessert werden, wie z. B. die Verwendung von Budesonid-Spülungen, die die Ablagerung von Steroiden in den Nebenhöhlen verbessern. In einer retrospektiven Analyse unserer Gruppe, die auf eine schwerer erkrankte Gruppe mit höherem Rezidivrisiko beschränkt war, zeigten 33 % der Probanden noch 4 Monate nach der Operation Anzeichen eines endoskopischen Rezidivs (Maniakis, 2014).

Endoskopische Nasennebenhöhlenoperationen können für Patienten und Chirurgen eine Herausforderung darstellen, da das Risiko von Komplikationen durch Traumata benachbarter Strukturen durch das Ausmaß der Erkrankung erhöht wird und Blutungen zum Zeitpunkt der Operation die Blutung reduzieren. Darüber hinaus stellt das Wiederauftreten nach ESS trotz der Risiken von ESS ein sehr wichtiges Problem dar, da es schnell und fast allgegenwärtig ist.

Patienten, die gegen eine Operation resistent sind, verursachen individuelle Kosten, die auf 10.077 $/Jahr geschätzt werden (Rudmik, 2014). Zusätzliche therapeutische Optionen für diese Patienten sind derzeit begrenzt und diese Patienten sind derzeit dazu verdammt, trotz wiederholter Antibiotikaanfälle und Operationen weiter zu leiden, wobei der Patient und die Gesellschaft die Risiken und Kosten der Therapien tragen. Angesichts der Häufigkeit, der menschlichen und wirtschaftlichen Belastung durch refraktäres CRS und der Mängel in der Wirksamkeit und der Nebenwirkungen der derzeitigen Therapien werden neue Therapiemöglichkeiten für CRS dringend benötigt. Die Identifizierung neuer Strategien erfordert ein besseres Verständnis des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses und die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele.

Das Wiederauftreten einer chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) nach einer Operation ist schwer vorherzusagen, und die zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht gut bekannt. Es wird jedoch angenommen, dass Immunstörungen mit übermäßiger Typ-2-Entzündung, Veränderungen der Barrierefunktion und dysbiotische Mikrobiomveränderungen eine mögliche Rolle spielen, auf die Dupilumab abzielen könnte. Die Rolle der Typ-2-Entzündung bei CRSwNP ist allgemein anerkannt, wobei der Eosinophile als charakteristisches Merkmal von CRSwNP beschrieben wird. Die Rolle der Eosinophilen bei der Entwicklung von Krankheiten wurde jedoch in Frage gestellt, da eine kürzlich durchgeführte Studie mit einer niedermolekularen Lösung, die auf die Eosinophilen abzielt, eine wirksame Beseitigung von Eosinophilen in Polypen zeigte, jedoch keine Wirkung auf die Symptome oder die Größe der Nasenpolypen. Im Gegensatz dazu hat Dupilumab, das stromaufwärts von IL5 auf Interleukin-4/Interleukin-13 (IL4/IL13)-Zytokine abzielt, kürzlich in einer klinischen Phase-3-Studie gezeigt, dass es die Symptome und objektiven Indizes der Polypengröße und Entzündung bei CRS reduziert. Während die molekularen Mechanismen dafür noch zu bestimmen sind, entspricht dies der Wirksamkeit anderer Erkrankungen, bei denen Typ-2-Entzündungen im Mittelpunkt stehen, wie atopische Dermatitis und Asthma.

Wie ein Typ-2-Phänotyp zur Entwicklung einer Nebenhöhlenerkrankung prädisponiert, ist unbekannt, stellt aber wahrscheinlich einen multifaktoriellen Prozess dar. In den letzten zwei Jahrzehnten haben Forscher postuliert, dass toxische Produkte aus der Degranulation von Eosinophilie lokale Strukturen beschädigten, was zu Epithelbrüchen und Bereichen mit entblößtem Epithel führte. Die Forscher verstehen jetzt, dass entzündungsfördernde Th2-Zytokine auch an der Dysfunktion der Epithelbarriere beteiligt sind. Diese werden nicht notwendigerweise von den Eosinophilen sezerniert, was bedeutet, dass die Eosinophilen eher ein nachgeschalteter Marker des Entzündungsprozesses als die primäre Effektorzelle sind. IL4/1L13 wurde mit einer Dysfunktion der Epithelbarriere in Verbindung gebracht. In einer Reihe von In-vitro-Experimenten zeigten Wise et al., dass die Verabreichung von IL4 an eine Epithelzelle, die in einer Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche aufgewachsen ist, die Permeabilität der Epithelbarriere dramatisch erhöhte. Interessanterweise wurde dies durch Anti-IL4 umgekehrt. Bemerkenswert ist, dass dies in Abwesenheit von Eosinophilen im Medium auftrat, was bestätigt, dass diese Wirkungen unabhängig von der Anwesenheit von Eosinophilen auftreten können.

Es wird auch angenommen, dass die Epithelbarriere eine Schlüsselrolle bei CRS spielt. Reaktion auf Gewebeverletzung ein Schlüsselfaktor bei der Entwicklung von CRS. Bei CRS ist die Epithelreparatur verzögert und dysfunktional. Diese verzögerte oder unangemessene Regeneration des Sinusepithels und der Schleimhaut begünstigt die Persistenz oder den Erwerb einer veränderten mikrobiellen Flora oder eines Mikrobioms, das dann weiter zum Krankheitsprozess beiträgt. Firmicutes wie Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermidis, die in einer sich gegenseitig etwas ausschließenden Weise vorhanden sind. Diese neue Flora kann auch eine Polarisierung des für CRSwNP bei Kaukasiern charakteristischen Typ-2-Phänotyps verschlimmern.

Es kann möglich sein, die Entzündung, die Epithelregeneration und -reparatur sowie die Zusammensetzung des Mikrobioms während der Heilung nach der Operation durch Modulation der Typ-2-Entzündung zu beeinträchtigen. Frühe Kieferhöhlenstudien an Kaninchen dokumentierten die Bildung von polypoiden Strukturen in den Nebenhöhlen nach einem Schleimhauttrauma, das mit einer Zytologiebürste oder nach dem Einbringen eines Atemwegserregers induziert wurde, wobei das schwerwiegendste Beispiel die gleichzeitige Verabreichung von beidem war. Kortikosteroide, die postoperativ verabreicht wurden, eliminierten die Polypenbildung nach einer Verletzung in diesem Modell. Eosinophile Polypen vom Typ 2 bilden sich jedoch nur, wenn das Tier zuvor für die Entwicklung einer Allergie sensibilisiert wurde, was darauf hindeutet, dass die Typ-2-Verschiebung an der Entwicklung von Nasenpolypen beteiligt ist. Wie die Typ-2-Umgebung zur Krankheitsentwicklung beiträgt, bleibt unbekannt, kann aber entweder direkt über die toxische Wirkung von toxischen eosinophilen Granula oder indirekt durch Induzieren einer immuntoleranten Umgebung, die die bakterielle Besiedelung und Persistenz erleichtert, sein. T Ein Verständnis dafür, wie sich ESS-Ausfälle für CRSwNP entwickeln, kann aus den obigen experimentellen Befunden extrapoliert werden. Die Entfernung von erkranktem Gewebe während der ESS debridet und entfernt innewohnende Entzündungszellen und Bakterien und schafft ein Umfeld, das nun durch positive oder negative Einflüsse gestaltet werden kann. Dieses „Wiedergeburts“-Konzept wurde kürzlich von Bachert et al. als „Neustart“-Verfahren populär gemacht, bei dem erkranktes Sinusepithel chirurgisch entfernt wird, um es durch „gesunde“ Zellen zu ersetzen. Diese neuen Zellen regenerieren sich jedoch aus pluripotenten Vorläuferzellen (Basalzellen, die „Stammzellen“ der Atemwegsschleimhaut), die eine epigenetische Prägung aufweisen können, oder andernfalls können persistente Bakterien auf eine Typ-2-Umgebung konditionieren. Indem sie diese Einflüsse während der kritischen Schritte des Reparaturprozesses verhindern oder stören, glauben die Forscher, dass sie in der Lage sein könnten, ein robustes Epithel mit intakten Barriere- und Signalfunktionen zu regenerieren, das normale Wohnkommensalen und einen "normalen" Immunstatus anzieht. Da alle entzündlichen und infektiösen Reize entfernt wurden und nicht einfach ruhen, wird weiter theoretisiert, dass dies Veränderungen hervorrufen kann, die die Normalität wiederherstellen und das Wiederauftreten der Krankheit verhindern. Zusammengenommen legen die oben genannten Ergebnisse nahe, dass eine Typ-2-Verzerrung des Krankheitsprozesses zum Zeitpunkt der Operation die Operation erschwert, die Heilung negativ beeinflusst und auf vielfältige Weise zur Entwicklung und Persistenz von CRS beiträgt, was es zu einem hervorragenden Ziel für therapeutische Maßnahmen macht Intervention.

Das Management einer Typ-2-Entzündung während der Heilungsphase ist daher ein interessantes Konzept, das bisher von praktischen Schwierigkeiten geplagt wurde. Kortikosteroide waren in der Vergangenheit die Hauptstütze der Therapie dieser Krankheit angesichts des häufigen Auftretens von Typ-2-Entzündungen und der Assoziation mit Asthma. Der Goldstandard des CRSwNP-Managements, eine kurze Gabe von oralem Prednison, hat eine schnelle Wirkung auf die Abnahme der Polypengröße und die Linderung der Symptome, aber dies ist von kurzer Dauer (≤ 30 Tage). Außerdem schließt das ungünstige Nebenwirkungsprofil eine Langzeitanwendung aus.

Neuartige alternative Therapien sind dringend erforderlich, um diese chronische und schwächende Krankheit zu behandeln. Immunmodulation, die auf die Typ-2-Komponente der Krankheit abzielt, indem monoklonale Antikörper verwendet werden, die auf verschiedene Aspekte des Typ-2-Signalwegs abzielen, hat einen potenziellen Nutzen in diesem Bereich, wobei sowohl Anti-IL5- als auch Anti-IL4/IL13-Rezeptorblocker als Therapie vorgeschlagen werden. Die Forscher glauben, dass Dupilumab, das während der Rekonvaleszenzphase nach ESS verabreicht wird, eine zusätzliche Behandlungsoption für CRS darstellen könnte.

Population: Sechsunddreißig (36) Patienten mit CRSwNP, die sich einer Revisionsoperation wegen eines erneuten Auftretens von CRSwNP unterziehen, sowohl mit als auch ohne Asthma, werden rekrutiert. Die Patienten werden aus der Liste der Patienten rekrutiert, die für eine Operation vorgesehen sind oder auf eine Operation warten, gemäß den üblichen klinischen Kriterien von Obstruktion, Anosmie, wiederkehrenden Infektionen oder Schwierigkeiten bei der Asthmakontrolle. Ausschlusskriterien umfassen lokale Komplikationen wie Mukozelen und Tumore, zugrunde liegende systemische Erkrankungen, einschließlich Sarkoidose, EGPA (eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis), Churg-Strauss-Syndrom, Immunschwäche, zystische Fibrose oder eine Vorgeschichte von Neoplasien (ausgenommen Basozellkarzinom) in der Vergangenheit 2 Jahre.

Die Patienten werden in Bezug auf ihre Symptomatik homogen sein, was die Operation motiviert. Bei dieser praktischen Erfahrung mit der Anwendung von Dupilumab werden die Patienten anhand von Kriterien ausgewählt, die normalerweise von Ärzten und Patienten verwendet werden. Die Polypengröße muss mindestens moderat sein.

Die Prüfärzte stellen die Homogenität der Patienten sicher, indem sie:

i) Anwendung standardisierter, veröffentlichter Kriterien zur Definition von Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach ESS (Nader ME, 2009).

ii) Verwendung von Patienten mit höherem Misserfolgsrisiko durch Beschränkung der Studie auf Patienten, die sich mindestens einem vorherigen ESS unterzogen haben.

iii) Festlegen einer minimalen Polypengröße von mindestens 2 pro Seite (auf einer Vier-Punkte-Skala) auf einer Lilleholdt-Skala.

iv) Strenge Ausschlusskriterien schließen Polypen aus, die auf eine Immunschwäche oder häufige vorbestehende genetische Störungen zurückzuführen sind.