Dupilumabe para prevenção de recorrência de CRSwNP após ESS

A rinossinusite crônica (RSC) afeta cerca de um em quatorze (7%) canadenses, tornando-se uma das doenças inflamatórias mais frequentes. O custo humano e econômico da CRS é substancial. Os pacientes afetados com doença sinusal crônica sofrem de dor de cabeça, dor facial e infecções sinusais, e experimentam uma qualidade de vida (QV) reduzida. A doença tem um curso prolongado e é frequentemente resistente à terapia médica.

As estratégias terapêuticas atuais envolvem uma combinação de irrigações nasais, corticosteróides e antibióticos. Infelizmente, estes raramente são curativos e levantam preocupações em relação à segurança. A corticoterapia oral pode levar a efeitos adversos graves a curto e longo prazo, incluindo diabetes, fraturas, psicose, depressão, glaucoma e catarata. O uso excessivo de antibióticos é um dos principais impulsionadores do desenvolvimento de resistência a antibióticos, e acredita-se que o uso de antibióticos em humanos no Canadá contribua significativamente para isso.

Na ausência de resposta à terapia médica, a cirurgia endoscópica dos seios da face está indicada. As operações para RSC estão entre as mais realizadas, com mais de 400.000 cirurgias para RSC realizadas anualmente nos EUA e outras 40.000 anualmente no Canadá. No entanto, o sucesso não é uniforme e uma alta porcentagem de pacientes continuará a manifestar sinais e sintomas da doença. Mesmo quando administrado com um corticosteroide intranasal tópico, sinais endoscópicos de recorrência são observados rapidamente após cirurgia endoscópica sinusal (ESS) (Stjärne, 2009). Em um estudo comparando mometasona tópica via dispensador de spray nasal convencional com placebo, o tempo médio de recaída foi de 173 e 61 dias para os grupos de mometasona e placebo, respectivamente. Isso pode ser melhorado pelo uso de uma forma de distribuição mais eficaz, como o uso de irrigações com budesonida, que melhoram a deposição de esteroides nas cavidades sinusais. Em uma análise retrospectiva de nosso grupo limitado a um grupo de doença mais grave com maior risco de recorrência, 33% dos indivíduos ainda apresentavam sinais de recorrência endoscópica 4 meses após a cirurgia (Maniakis, 2014).

A cirurgia endoscópica sinusal pode ser desafiadora para o paciente e para o cirurgião, com risco de complicações decorrentes de trauma em estruturas adjacentes aumentadas pela extensão da doença e sangramento no momento da cirurgia, reduzindo o sangramento. Além disso, apesar dos riscos da ESS, a recorrência após ESS representa uma questão muito importante, pois é rápida e quase onipresente.

Os pacientes resistentes à cirurgia geram um custo individual estimado em $ 10.077/ano (Rudmik, 2014). As opções terapêuticas adicionais para esses pacientes são atualmente limitadas e esses pacientes estão condenados a continuar sofrendo apesar dos repetidos ataques de antibióticos e cirurgias, com o paciente e a sociedade arcando com os riscos e custos das terapias. Dada a frequência, a carga humana e econômica da SRC refratária e as deficiências na eficácia e efeitos adversos das terapias atuais, novos caminhos de terapia para a SRC são urgentemente necessários. A identificação de novas estratégias exigirá uma melhor compreensão do processo da doença subjacente e a identificação de novos alvos terapêuticos.

A recorrência da rinossinusite crônica com pólipos nasais (CRSwNP) após a cirurgia é difícil de prever, e o(s) mecanismo(s) subjacente(s) ainda não está(ão) bem estabelecido(s). No entanto, acredita-se que a disfunção imunológica com excesso de inflamação tipo 2, alterações na função de barreira e alterações disbióticas do microbioma desempenhem papéis possíveis, que podem ser direcionados pelo dupilumabe. O papel da inflamação tipo 2 na RSCcPN é bem aceito, com o eosinófilo descrito como uma característica da RSCcPN. No entanto, o papel do eosinófilo no desenvolvimento da doença foi questionado, pois um estudo recente de uma solução de pequena molécula direcionada ao eosinófilo mostrou eliminação efetiva de eosinófilos em pólipos, mas nenhum efeito nos sintomas ou no tamanho do pólipo nasal. Em contraste, o Dupilumab, que tem como alvo as citocinas interleucina-4/interleucina-13 (IL4/IL13) a montante de IL5, demonstrou recentemente em um ensaio clínico de Fase 3 que reduziu os sintomas e os índices objetivos de tamanho de pólipos e inflamação na SRC. Embora os mecanismos moleculares disso continuem a ser determinados, isso é paralelo à eficácia de outros distúrbios em que a inflamação do tipo 2 é central, como dermatite atópica e asma.

Como um fenótipo tipo 2 predispõe ao desenvolvimento de doença sinusal é desconhecido, mas provavelmente representa um processo multifatorial. Nas últimas duas décadas, os pesquisadores postularam que os produtos tóxicos da degranulação da eosinofilia danificavam as estruturas locais, levando a rupturas epiteliais e áreas de epitélio desnudo. Os investigadores agora entendem que as citocinas Th2 pró-inflamatórias também estão implicadas na disfunção da barreira epitelial. Estes não são necessariamente secretados pelos eosinófilos, implicando o eosinófilo como um marcador a jusante do processo inflamatório, em vez da célula efetora primária. IL4/1L13 tem sido implicado na disfunção da barreira epitelial. Em uma série de experimentos in vitro, Wise et al demonstraram que a administração de IL4 a uma célula epitelial criada em uma interface ar-líquido aumenta drasticamente a permeabilidade da barreira epitelial. Curiosamente, isso foi revertido pelo anti-IL4. Notável é que isso ocorreu na ausência de eosinófilos no meio, confirmando que esses efeitos podem ocorrer independentemente da presença de eosinófilos.

Acredita-se também que a barreira epitelial desempenhe um papel fundamental na RSC. A resposta à lesão tecidual é um fator chave no desenvolvimento da RSC. Na RSC, o reparo epitelial é retardado e disfuncional. Essa regeneração retardada ou inadequada do epitélio e mucosa sinusal favorece a persistência ou aquisição de uma flora microbiana alterada, ou microbioma, que então contribui ainda mais para o processo da doença. Firmicutes como Staphylococcus Aureus e Staphylococcus epidermidis, presentes de uma forma um tanto mutuamente exclusiva. Essa nova flora também pode exacerbar uma polarização do fenótipo tipo 2 característico da RSCcPN em caucasianos.

Pode ser possível interferir na inflamação, na regeneração e reparo epitelial e na composição do microbioma durante a cicatrização após a cirurgia, modulando a inflamação tipo 2. Os primeiros estudos do seio maxilar em coelhos documentaram a formação de estruturas polipóides nos seios da face após trauma da mucosa induzido com uma escova de citologia ou após a introdução de patógenos respiratórios, com exemplo mais grave após a administração simultânea de ambos. Os corticosteróides administrados no pós-operatório eliminaram a formação de pólipos após lesão neste modelo. No entanto, os pólipos eosinofílicos do tipo 2 só se formam se o animal tiver sido previamente sensibilizado para desenvolver alergia, sugerindo que a alteração do tipo 2 está implicada no desenvolvimento de pólipos nasais. Como o ambiente Tipo 2 contribui para o desenvolvimento da doença permanece desconhecido, mas pode ser diretamente, através do efeito tóxico de grânulos eosinofílicos tóxicos, ou indiretamente, induzindo um ambiente imunopermissivo que facilita a colonização e persistência bacteriana. T Uma compreensão de como as falhas de ESS para CRScNP se desenvolvem pode ser extrapolada a partir dos achados experimentais acima. A remoção de tecido doente durante a ESS desbrida e remove células inflamatórias e bactérias residentes e proporciona um ambiente que agora pode ser moldado por influências positivas ou negativas. Este conceito de 'renascimento' recentemente popularizado por Bachert et al como o procedimento de 'reinicialização' onde o epitélio do seio doente é removido cirurgicamente para ser substituído por células 'saudáveis'. No entanto, essas novas células se regeneram a partir de células progenitoras pluripotenciais (células basais, as "células-tronco" da mucosa respiratória) que podem ter imprinting epigenético, ou então bactérias persistentes podem condicionar ao ambiente tipo 2. Ao prevenir ou interferir com essas influências durante as etapas críticas do processo de reparo, os pesquisadores acreditam que podem regenerar um epitélio robusto com funções de barreira e sinalização intactas, que atrai comensais residenciais normais e um estado imunológico "normal". Como todos os estímulos inflamatórios e infecciosos foram removidos e não estão simplesmente adormecidos, teoriza-se ainda que isso pode produzir mudanças que restabelecem a normalidade e previnem a recorrência da doença. Tomados em conjunto, os achados acima sugerem que um desvio tipo 2 do processo da doença no momento da cirurgia torna a cirurgia mais difícil, afeta negativamente a cicatrização e contribui para o desenvolvimento e persistência da SRC de várias formas, marcando-a como um excelente alvo para terapia intervenção.

Gerenciar a inflamação do tipo 2 durante a fase de resolução é, portanto, um conceito interessante que até agora tem sido atormentado por dificuldades práticas. Os corticosteróides têm sido historicamente a base da terapia para esta doença, dada a presença frequente de inflamação do tipo 2 e associação com asma. O padrão-ouro do tratamento da RSCcPN, uma dose curta de prednisona oral, tem um efeito rápido na diminuição do tamanho do pólipo e no alívio dos sintomas, mas é de curta duração (≤ 30 dias). Além disso, o perfil desfavorável de efeitos colaterais impede o uso a longo prazo.

Novas terapias alternativas são urgentemente necessárias para controlar esta doença crônica e debilitante. A imunomodulação direcionada ao componente Tipo 2 da doença usando anticorpos monoclonais direcionados a diferentes aspectos da via Tipo 2 tem um uso potencial nessa área, com bloqueadores dos receptores anti-IL5 e anti-IL4/IL13 propostos como terapia. Os investigadores acreditam que o Dupilumab administrado durante a fase convalescente pós-ESS pode representar uma opção de tratamento adicional para a SRC.

População: Trinta e seis (36) pacientes com RSCcPN submetidos a uma cirurgia de revisão para recorrência de RSCcPN, com e sem asma, serão recrutados. Os pacientes serão recrutados da lista de pacientes agendados ou aguardando cirurgia, de acordo com critérios clínicos usuais de obstrução, anosmia, infecções recorrentes ou dificuldade de controle da asma. Os critérios de exclusão incluem complicações locais, como mucoceles e tumores, distúrbios sistêmicos subjacentes, incluindo sarcoidose, EGPA (granulomatose eosinofílica com poliangiite), síndrome de Churg-Strauss, deficiência imunológica, fibrose cística ou história de neoplasia (excluindo carcinoma basocelular) no passado dois anos.

Os pacientes serão homogêneos quanto à sintomatologia que motivou a operação. Nesta experiência do mundo real de uso de Dupilumabe, os pacientes serão selecionados em termos de critérios geralmente usados ​​por médicos e pacientes. O tamanho do pólipo deverá ser pelo menos moderado.

Os investigadores garantirão a homogeneidade nos pacientes ao:

i) Usando critérios padronizados e publicados para definição de pacientes com alto risco de recorrência após ESS (Nader ME, 2009).

ii) Usar pacientes com maior risco de falha, restringindo o estudo a pacientes que já passaram por pelo menos um ESS anterior.

iii) Estipular um tamanho mínimo de pólipo de pelo menos 2 por lado (em uma escala de quatro pontos) em uma escala de Lilleholdt.

iv) Critérios de exclusão rigorosos excluirão pólipos secundários a deficiência imunológica ou distúrbios genéticos pré-existentes comuns.