Dupilumabi CRSwNP:n toistumisen ehkäisyyn ESS:n jälkeen

Krooninen rinosinuiitti (CRS) sairastaa arviolta joka neljäsosa (7 %) kanadalaisista, joten se on yksi yleisimmistä tulehdussairauksista. TPJ:n inhimilliset ja taloudelliset kustannukset ovat huomattavat. Potilaat, joilla on krooninen poskiontelosairaus, kärsivät päänsärkystä, kasvokivuista ja poskiontelotulehduksista, ja heillä on heikentynyt elämänlaatu (QOL). Taudin kulku on pitkittynyt ja se on usein vastustuskykyinen lääkehoidolle.

Nykyiset hoitostrategiat sisältävät nenähuuhtelun, kortikosteroidien ja antibioottien yhdistelmän. Valitettavasti ne ovat harvoin parantavia ja aiheuttavat huolta turvallisuudesta. Suun kautta otettava kortikosteroidihoito voi johtaa vakaviin lyhyt- ja pitkäaikaisiin haittavaikutuksiin, kuten diabetekseen, murtumiin, psykoosiin, masennukseen, glaukoomaan ja kaihiin. Antibioottien liiallinen käyttö on tärkein antibioottiresistenssin kehittymisen vauhtia, ja antibioottien käytön ihmisillä Kanadassa uskotaan vaikuttavan tähän merkittävästi.

Jos lääkehoito ei anna vastetta, endoskooppinen sinusleikkaus on aiheellinen. CRS-leikkaukset ovat yksi yleisimmin suoritetuista leikkauksista. CRS-leikkauksia tehdään vuosittain yli 400 000 Yhdysvalloissa ja 40 000 Kanadassa vuosittain. Menestys ei kuitenkaan ole tasaista, ja suurella osalla potilaista ilmenee edelleen taudin merkkejä ja oireita. Vaikka hoidetaan paikallisella intranasaalisella kortikosteroidilla, endoskooppisia uusiutumisen merkkejä havaitaan nopeasti endokooppisen poskionteloleikkauksen (ESS) jälkeen (Stjärne, 2009). Tutkimuksessa, jossa verrattiin paikallista mometasonia tavanomaisen nenäsuihkeen annostelijan kautta lumelääkkeeseen, relapsin mediaaniaika oli 173 ja 61 päivää mometasoniryhmässä ja lumelääkeryhmässä. Tätä voidaan parantaa käyttämällä tehokkaampaa jakelumuotoa, kuten käyttämällä budesonidihuuhteluja, jotka parantavat steroidin kertymistä poskionteloon. Ryhmämme retrospektiivisessä analyysissä, joka rajoittui vakavammin sairaaseen ryhmään, jolla oli suurempi uusiutumisriski, 33 %:lla koehenkilöistä oli edelleen merkkejä endoskooppisesta uusiutumisesta 4 kuukautta leikkauksen jälkeen (Maniakis, 2014).

Endoskooppinen poskiontelokirurgia voi olla haastavaa potilaalle ja kirurgille, sillä vierekkäisten rakenteiden vamman aiheuttamien komplikaatioiden riskiä lisää sairauden laajuus ja verenvuoto leikkauksen aikana, mikä vähentää verenvuotoa. Lisäksi ESS:n riskeistä huolimatta toistuminen ESS:n jälkeen on erittäin tärkeä ongelma, koska se on nopeaa ja lähes kaikkialla.

Leikkaukselle vastustuskykyisten potilaiden yksittäiset kustannukset ovat arviolta 10 077 dollaria vuodessa (Rudmik, 2014). Tällaisten potilaiden lisähoitovaihtoehdot ovat tällä hetkellä rajalliset, ja nämä potilaat ovat tällä hetkellä tuomittuja kärsimään toistuvista antibioottikuurista ja leikkauksista huolimatta, jolloin potilas ja yhteiskunta kantavat hoitojen riskit ja kustannukset. Ottaen huomioon tulenkestävän CRS:n esiintymistiheys, inhimillinen ja taloudellinen taakka sekä nykyisten hoitojen tehokkuuden puutteet ja haittavaikutukset, CRS:n hoitoon tarvitaan kiireellisesti uusia keinoja. Uusien strategioiden tunnistaminen edellyttää taustalla olevan sairausprosessin parempaa ymmärtämistä ja uusien hoitokohteiden tunnistamista.

Kroonista rinosinuiittia, johon liittyy nenäpolyyppien (CRSwNP) uusiutuminen leikkauksen jälkeen, on vaikea ennustaa, eikä taustalla olevaa mekanismia (mekanismeja) ole vielä vakiinnutettu. Immuunitoiminnan häiriöillä, joihin liittyy liiallinen tyypin 2 tulehdus, estetoiminnan muutokset ja dysbioottiset mikrobiomimuutokset, uskotaan kuitenkin olevan mahdollisia rooleja, joihin dupilumabi voi kohdistua. Tyypin 2 tulehduksen rooli CRSwNP:ssä hyväksytään hyvin, ja eosinofiilin kuvataan CRSwNP:n ominaispiirteeksi. Eosinofiilin rooli taudin kehittymisessä on kuitenkin kyseenalaistettu, koska äskettäinen eosinofiiliin kohdistetun pienimolekyylisen liuoksen tutkimus osoitti tehokkaan eosinofiilien puhdistuman polyypeissä, mutta ei vaikutusta oireisiin tai nenäpolyypin kokoon. Sitä vastoin dupilumabi, joka kohdistuu interleukiini-4/interleukiini-13 (IL4/IL13) sytokiineihin ylävirtaan IL5:stä, on äskettäin osoittanut vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa, että se vähentää oireita ja objektiivisia polyyppikoon ja tulehduksen indeksejä CRS:ssä. Vaikka tämän molekyylimekanismit ovat vielä määrittämättä, tämä vastaa muiden sairauksien tehokkuutta, joissa tyypin 2 tulehdus on keskeinen, kuten atooppinen ihottuma ja astma.

Sitä, kuinka tyypin 2 fenotyyppi altistaa poskiontelosairauden kehittymiselle, ei tiedetä, mutta se edustaa todennäköisesti monitekijäistä prosessia. Viimeisten kahden vuosikymmenen ajan tutkijat ovat olettaneet, että eosinofilian degranulaatiosta peräisin olevat myrkylliset tuotteet vaurioittivat paikallisia rakenteita, mikä johtaa epiteelin katkeamiseen ja epiteelin vaurioitumiseen. Tutkijat ymmärtävät nyt, että tulehdusta edistävät Th2-sytokiinit ovat myös osallisena epiteelin esteen toimintahäiriössä. Nämä eivät välttämättä erity eosinofiileistä, mikä merkitsee eosinofiilin olevan tulehdusprosessin alavirran merkkiaine, eikä ensisijaisena efektorisoluna. IL4/1L13 on osallisena epiteelin esteen toimintahäiriössä. Sarjassa in vitro -kokeita Wise et al osoittivat, että IL4:n antaminen epiteelisolulle, joka oli nostettu ilma-neste-rajapinnassa, epiteelin esteen läpäisevyys lisääntyi dramaattisesti. Mielenkiintoista on, että anti-IL4 kumosi tämän. Huomionarvoista on, että tämä tapahtui eosinofiilien puuttuessa väliaineesta, mikä vahvistaa, että nämä vaikutukset voivat ilmaantua eosinofiilien läsnäolosta riippumatta.

Epiteelin esteellä uskotaan myös olevan keskeinen rooli CRS:ssä. Reaktio kudosvaurioihin on avaintekijä CRS:n kehityksessä. CRS:ssä epiteelin korjaus on viivästynyt ja se ei toimi. Tämä viivästynyt tai epäasianmukainen poskionteloepiteelin ja limakalvon regeneraatio suosii muuttuneen mikrobiflooran tai mikrobiomin pysymistä tai muodostumista, mikä sitten edistää edelleen sairausprosessia. Firmicutit, kuten Staphylococcus aureus ja Staphylococcus epidermidis, esiintyvät jossain määrin toisensa poissulkevalla tavalla. Tämä uusi kasvisto voi myös pahentaa CRSwNP:lle ominaisen tyypin 2 fenotyypin polarisaatiota valkoihoisilla.

Tulehdusta, epiteelin uudistumista ja korjausta sekä mikrobiomikoostumusta voi olla mahdollista häiritä leikkauksen jälkeisen paranemisen aikana moduloimalla tyypin 2 tulehdusta. Varhaiset kanin poskionteloiden tutkimukset dokumentoivat polypoidisten rakenteiden muodostumista poskionteloissa sytologiaharjalla indusoidun limakalvovamman tai hengitysteiden patogeenien tuomisen jälkeen, vakavimmassa tapauksessa molempien samanaikaisen annon jälkeen. Leikkauksen jälkeen annetut kortikosteroidit eliminoivat polyyppien muodostumisen vamman jälkeen tässä mallissa. Tyypin 2 tyyppisiä eosinofiilisiä polyyppeja muodostuu kuitenkin vain, jos eläin on aiemmin herkistynyt aiheuttamaan allergiaa, mikä viittaa siihen, että tyypin 2 muutos liittyy nenäpolyyppien kehittymiseen. Se, kuinka tyypin 2 ympäristö vaikuttaa taudin kehittymiseen, on edelleen tuntematon, mutta se voi tapahtua joko suoraan, eosinofiilisten rakeiden myrkyllisen vaikutuksen kautta, tai epäsuorasti, indusoimalla immunopermissiivistä ympäristöä, joka helpottaa bakteerien kolonisaatiota ja pysymistä. Y Ymmärrys siitä, kuinka ESS:n epäonnistumiset CRSwNP:lle kehittyvät, voidaan ekstrapoloida yllä olevista kokeellisista tuloksista. Sairaan kudoksen poistaminen ESS:n aikana puhdistaa ja poistaa sisällä olevat tulehdussolut ja bakteerit ja tarjoaa ympäristön, jota voidaan nyt muokata positiivisilla tai negatiivisilla vaikutuksilla. Tämän "uudestisyntymisen" käsitteen, jonka Bachert et al on äskettäin popularisoinut "uudelleenkäynnistys"-menettelynä, jossa sairas poskionteloepiteeli poistetaan kirurgisesti ja korvataan "terveillä" soluilla. Nämä uudet solut kuitenkin regeneroituvat pluripotentiaalisista progenitorisoluista (tyvisolut, hengityselinten limakalvon "kantasolut"), joissa voi olla epigeneettistä jälkiä, tai muuten pysyvät bakteerit voivat muuttua tyypin 2 ympäristöön. Estämällä tai häiritsemällä näitä vaikutuksia korjausprosessin kriittisten vaiheiden aikana tutkijat uskovat, että he voivat pystyä luomaan vankan epiteelin ehjällä este- ja signalointitoiminnoilla, mikä houkuttelee normaaleja asuinkommensaaleja ja "normaalin" immuunitilanteen. Koska kaikki tulehdukselliset ja tarttuvat ärsykkeet on poistettu, eivätkä ne ole vain lepotilassa, on edelleen teoriassa, että tämä voi aiheuttaa muutoksia, jotka palauttavat normaalitilanteen ja estävät taudin uusiutumisen. Yhdessä edellä esitetyt havainnot viittaavat siihen, että sairausprosessin tyypin 2 vinoutuminen leikkauksen aikana tekee leikkauksesta vaikeampaa, vaikuttaa negatiivisesti paranemiseen ja edistää CRS:n kehittymistä ja pysymistä monin tavoin, mikä merkitsee sitä erinomaiseksi kohteeksi terapeuttisessa tutkimuksessa. väliintuloa.

Tyypin 2 tulehduksen hallinta ratkaisuvaiheen aikana on siis mielenkiintoinen konsepti, jota on tähän asti vaivannut käytännön vaikeudet. Kortikosteroidit ovat historiallisesti olleet tämän taudin hoidon päätekijä, koska tyypin 2 tulehdus on usein läsnä ja se liittyy astmaan. CRSwNP-hoidon kultastandardilla, lyhyellä oraalisen prednisonin purskeella, on nopea vaikutus polyyppien koon pienentämiseen ja oireiden lievitykseen, mutta tämä on lyhytkestoista (≤ 30 päivää). Lisäksi epäsuotuisa sivuvaikutusprofiili estää pitkäaikaisen käytön.

Uusia vaihtoehtoisia hoitoja tarvitaan kiireesti tämän kroonisen ja heikentävän taudin hallitsemiseksi. Immunomodulaatiolla, joka kohdistuu taudin tyypin 2 komponenttiin, käyttämällä monoklonaalisia vasta-aineita, jotka kohdistuvat tyypin 2 reitin eri puoliin, on potentiaalista käyttöä tällä alueella, ja hoitona ehdotetaan sekä anti-IL5- että anti-IL4/IL13-reseptorisalpaajia. Tutkijat uskovat, että ESS:n jälkeisen toipilasvaiheen aikana annettu dupilumabi voi olla lisähoitovaihtoehto CRS:lle.

Väestö: Rekrytoidaan 36 (36) potilasta, joilla on CRSwNP ja joille tehdään CRSwNP:n uusiutumisen korjausleikkaus, sekä astmasta että ilman sitä. Potilaat rekrytoidaan leikkaukseen suunniteltujen tai sitä odottavien potilaiden luettelosta tavanomaisten kliinisten kriteerien mukaan: tukos, anosmia, toistuvat infektiot tai astman hallintavaikeudet. Poissulkemiskriteereitä ovat paikalliset komplikaatiot, kuten limakalvot ja kasvaimet, taustalla olevat systeemiset sairaudet, mukaan lukien sarkoidoosi, EGPA (eosinofiilinen granulomatoosi polyangiitin kanssa), Churg-Straussin oireyhtymä, immuunivajaus, kystinen fibroosi tai aiemmin esiintynyt neoplasia (pois lukien basosolusyöpä) kaksi vuotta.

Potilaat ovat homogeenisia leikkaukseen motivoivan oireensa suhteen. Tässä todellisessa dupilumabin käyttökokemuksessa potilaat valitaan kliinikon ja potilaiden tavallisesti käyttämien kriteerien mukaan. Polyypin koon tulee olla vähintään kohtalainen.

Tutkijat varmistavat homogeenisuuden potilaissa seuraavilla tavoilla:

i) Standardoitujen, julkaistujen kriteerien käyttäminen sellaisten potilaiden määrittämiseksi, joilla on suuri riski saada uusiutumista ESS:n jälkeen (Nader ME, 2009).

ii) Käyttää potilaita, joilla on suurempi epäonnistumisen riski rajoittamalla tutkimus potilaisiin, joille on tehty vähintään yksi aikaisempi ESS.

iii) Määrätään polyypin vähimmäiskoko, joka on vähintään 2 per puoli (neljän pisteen asteikosta) Lilleholdtin asteikolla.

iv) Tiukat poissulkemiskriteerit sulkevat pois immuunipuutoksesta tai yleisistä jo olemassa olevista geneettisistä häiriöistä johtuvat polyypit.