Dupilumab ter voorkoming van herhaling van CRSwNP na ESS

Chronische rhinosinusitis (CRS) treft naar schatting één op de veertien (7%) Canadezen, waardoor het een van de meest voorkomende ontstekingsziekten is. De menselijke en economische kosten van CRS zijn aanzienlijk. Patiënten met chronische bijholteontsteking lijden aan hoofdpijn, aangezichtspijn en bijholteontstekingen, en ervaren een verminderde kwaliteit van leven (QOL). De ziekte duurt lang en is vaak resistent tegen medische therapie.

De huidige therapeutische strategieën omvatten een combinatie van nasale irrigatie, corticosteroïden en antibiotica. Helaas zijn deze zelden genezend en geven ze aanleiding tot bezorgdheid over de veiligheid. Behandeling met orale corticosteroïden kan leiden tot ernstige bijwerkingen op korte en lange termijn, waaronder diabetes, botbreuken, psychose, depressie, glaucoom en cataract. Overmatig gebruik van antibiotica is een belangrijke oorzaak van de ontwikkeling van antibioticaresistentie, en het gebruik van antibiotica bij mensen in Canada wordt verondersteld hieraan aanzienlijk bij te dragen.

Bij afwezigheid van een reactie op medische therapie is endoscopische sinuschirurgie geïndiceerd. Operaties voor CRS behoren tot de meest uitgevoerde operaties, met jaarlijks meer dan 400.000 operaties voor CRS in de VS en nog eens 40.000 per jaar in Canada. Het succes is echter niet uniform en een hoog percentage van de patiënten zal tekenen en symptomen van de ziekte blijven vertonen. Zelfs wanneer behandeld met een topische intranasale corticosteroïde, worden snel endoscopische tekenen van recidief waargenomen na endocopische sinuschirurgie (ESS) (Stjärne, 2009). In een onderzoek waarin topische mometason via een conventionele neusspraydispenser werd vergeleken met placebo, was de mediane tijd tot terugval respectievelijk 173 en 61 dagen voor de mometason- en placebogroep. Dit kan worden verbeterd door een effectievere vorm van distributie te gebruiken, zoals het gebruik van budesonide-irrigaties die de afzetting van steroïden in de sinusholtes verbeteren. In een retrospectieve analyse van onze groep die beperkt was tot een ernstiger zieke groep met een hoger risico op recidief, vertoonde 33% van de proefpersonen 4 maanden na de operatie nog steeds tekenen van endoscopisch recidief (Maniakis, 2014).

Endoscopische sinuschirurgie kan een uitdaging zijn voor patiënt en chirurg, waarbij het risico op complicaties als gevolg van trauma aan aangrenzende structuren toeneemt door de omvang van de ziekte en bloedingen op het moment van de operatie waardoor bloedingen worden verminderd. Bovendien vormt, ondanks de risico's van ESS, herhaling na ESS een zeer belangrijk probleem, aangezien het snel en bijna alomtegenwoordig is.

Patiënten die resistent zijn tegen chirurgie genereren een individuele kost die wordt geschat op $ 10 077/jaar (Rudmik, 2014). Aanvullende therapeutische opties voor deze patiënten zijn momenteel beperkt en deze patiënten zijn momenteel gedoemd om te blijven lijden ondanks herhaalde aanvallen van antibiotica en operaties, waarbij de patiënt en de samenleving de risico's en kosten van therapieën dragen. Gezien de frequentie, de menselijke en economische last van refractaire CRS en de tekortkomingen in effectiviteit en nadelige effecten van de huidige therapieën, zijn nieuwe therapieën voor CRS dringend nodig. Het identificeren van nieuwe strategieën vereist een beter begrip van het onderliggende ziekteproces en identificatie van nieuwe therapeutische doelen.

Het terugkeren van chronische rhinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP) na een operatie is moeilijk te voorspellen en de onderliggende mechanismen zijn nog niet goed vastgesteld. Er wordt echter aangenomen dat immuundisfunctie met overmatige Type 2-ontsteking, veranderingen in de barrièrefunctie en veranderingen in het dysbiotische microbioom allemaal mogelijke rollen spelen, waarop dupilumab het doelwit kan zijn. De rol van type 2-ontsteking bij CRSwNP wordt algemeen aanvaard, waarbij de eosinofiel wordt beschreven als een kenmerkend kenmerk van CRSwNP. De rol van de eosinofielen bij de ontwikkeling van ziekten is echter in twijfel getrokken, aangezien een recent onderzoek met een oplossing met een klein molecuul gericht op de eosinofielen een effectieve klaring van eosinofielen in poliepen aantoonde, maar geen effect op de symptomen of de grootte van de neuspoliepen. Daarentegen heeft Dupilumab, dat zich richt op interleukine-4/interleukine-13 (IL4/IL13) cytokines stroomopwaarts van IL5, onlangs in een klinische fase 3-studie aangetoond dat het de symptomen en objectieve indexen van poliepgrootte en ontsteking bij CRS verminderde. Hoewel de moleculaire mechanismen hiervan nog moeten worden bepaald, loopt dit parallel met de effectiviteit van andere aandoeningen waarbij type 2-ontsteking centraal staat, zoals atopische dermatitis en astma.

Hoe een type 2-fenotype predisponeert voor de ontwikkeling van sinusziekte is onbekend, maar vertegenwoordigt waarschijnlijk een multifactorieel proces. De afgelopen twee decennia hebben onderzoekers gepostuleerd dat toxische producten van degranulatie van eosinofilie lokale structuren beschadigden, wat leidde tot epitheliale breuken en gebieden met ontbloot epitheel. De onderzoekers begrijpen nu dat pro-inflammatoire Th2-cytokines ook betrokken zijn bij disfunctie van de epitheliale barrière. Deze worden niet noodzakelijkerwijs uitgescheiden door de eosinofielen, wat impliceert dat de eosinofiel een stroomafwaartse marker van het ontstekingsproces is, in plaats van de primaire effectorcel. IL4/1L13 is betrokken bij disfunctie van de epitheliale barrière. In een reeks in-vitro-experimenten toonden Wise et al. aan dat toediening van IL4 aan een epitheelcel die opgroeide in een lucht-vloeistofgrensvlak, de permeabiliteit van de epitheelbarrière dramatisch toenam. Interessant genoeg werd dit omgekeerd door anti-IL4. Opmerkelijk is dat dit gebeurde in afwezigheid van eosinofielen in het medium, wat bevestigt dat deze effecten onafhankelijk van de aanwezigheid van eosinofielen kunnen optreden.

Aangenomen wordt dat de epitheliale barrière ook een sleutelrol speelt bij CRS. Reactie op weefselbeschadiging een sleutelfactor in de ontwikkeling van CRS. Bij CRS is epitheelherstel vertraagd en disfunctioneel. Deze vertraagde of ongepaste regeneratie van het sinusepitheel en slijmvlies bevordert de persistentie of verwerving van een veranderde microbiële flora of microbioom, die vervolgens verder bijdraagt ​​aan het ziekteproces. Firmicutes zoals Staphylococcus Aureus en Staphylococcus epidermidis, aanwezig op een enigszins elkaar uitsluitende manier. Deze nieuwe flora kan ook een polarisatie verergeren van het Type 2-fenotype dat kenmerkend is voor CRSwNP bij blanken.

Het is mogelijk om ontsteking, regeneratie en herstel van het epitheel en de samenstelling van het microbioom tijdens genezing na een operatie te verstoren door type 2-ontsteking te moduleren. Vroege onderzoeken naar de maxillaire sinus bij konijnen documenteerden de vorming van polypoïde structuren in de sinussen na mucosaal trauma geïnduceerd met een cytologieborstel of na introductie van respiratoire pathogenen, met het meest ernstige voorbeeld na gelijktijdige toediening van beide. Corticosteroïden die postoperatief werden toegediend, elimineerden poliepvorming na letsel in dit model. Type 2-type eosinofiele poliepen vormen zich echter alleen als het dier eerder is gesensibiliseerd om allergie te ontwikkelen, wat suggereert dat de type 2-verschuiving betrokken is bij de ontwikkeling van neuspoliepen. Hoe de Type 2-omgeving bijdraagt ​​​​aan de ontwikkeling van ziekten blijft onbekend, maar kan ofwel direct zijn, via het toxische effect van toxische of eosinofiele korrels, of indirect, door het induceren van een immunopermissieve omgeving die bacteriële kolonisatie en persistentie vergemakkelijkt. T Een begrip van hoe mislukkingen van ESS voor CRSwNP zich ontwikkelen, kan worden geëxtrapoleerd uit de bovenstaande experimentele bevindingen. Verwijdering van ziek weefsel tijdens ESS debrideert en verwijdert inwonende ontstekingscellen en bacteriën en zorgt voor een omgeving die nu kan worden gevormd door positieve of negatieve invloeden. Dit concept van 'wedergeboorte' werd onlangs door Bachert et al gepopulariseerd als de 'reboot'-procedure waarbij ziek sinusepitheel chirurgisch wordt verwijderd om te worden vervangen door 'gezonde' cellen. Deze nieuwe cellen regenereren echter uit pluripotentiële voorlopercellen (basale cellen, de 'stamcel' van het ademhalingsslijmvlies) die epigenetische imprinting kunnen hebben, of anders kunnen persistente bacteriën zich conditioneren tot Type 2-omgeving. Door deze invloeden tijdens de kritieke stappen van het herstelproces te voorkomen of te verstoren, denken de onderzoekers dat ze in staat zijn om een ​​robuust epitheel te regenereren met intacte barrière- en signaalfuncties, dat normale residentiële commensalen en een "normale" immuunstatus aantrekt. Aangezien alle inflammatoire en infectieuze prikkels zijn verwijderd en niet gewoon inactief zijn, wordt verder getheoretiseerd dat dit veranderingen kan veroorzaken die de normaliteit herstellen en herhaling van ziekte voorkomen. Alles bij elkaar suggereren de bovenstaande bevindingen dat een Type 2 scheeftrekking van het ziekteproces op het moment van de operatie de operatie bemoeilijkt, een negatieve invloed heeft op de genezing en op meerdere manieren bijdraagt ​​aan de ontwikkeling en persistentie van CRS, waardoor het wordt gemarkeerd als een uitstekend doelwit voor therapeutische behandelingen. interventie.

Het beheersen van type 2-ontsteking tijdens de herstelfase is dus een interessant concept dat tot nu toe werd geplaagd door praktische problemen. Corticosteroïden zijn van oudsher de steunpilaar van de behandeling van deze ziekte, gezien de frequente aanwezigheid van type 2-ontsteking en associatie met astma. De gouden standaard voor de behandeling van CRSwNP, een korte uitbarsting van orale prednison, heeft een snel effect op de afname van de poliepgrootte en verlichting van de symptomen, maar dit is van korte duur (≤ 30 dagen). Bovendien sluit het ongunstige bijwerkingenprofiel langdurig gebruik uit.

Nieuwe alternatieve therapieën zijn dringend nodig om deze chronische en slopende ziekte te beheersen. Immunomodulatie gericht op de Type 2-component van de ziekte met behulp van monoklonale antilichamen die gericht zijn op verschillende aspecten van de Type 2-route, kan op dit gebied worden gebruikt, waarbij zowel anti-IL5- als anti-IL4/IL13-receptorblokkers als therapie worden voorgesteld. De onderzoekers zijn van mening dat toediening van dupilumab tijdens de herstelfase na ESS een aanvullende behandelingsoptie voor CRS kan zijn.

Populatie: Zesendertig (36) patiënten met CRSwNP die een revisieoperatie ondergaan wegens recidief van CRSwNP, zowel met als zonder astma, zullen worden gerecruteerd. Patiënten zullen worden gerekruteerd uit de lijst van patiënten die zijn ingepland voor of wachten op een operatie, volgens de gebruikelijke klinische criteria van obstructie, anosmie, terugkerende infecties of moeite met het beheersen van astma. Uitsluitingscriteria omvatten lokale complicaties zoals mucoceles en tumoren, onderliggende systemische aandoeningen, waaronder sarcoïdose, EGPA (eosinofiele granulomatose met polyangiitis), Churg-Strauss-syndroom, immuundeficiëntie, cystische fibrose of een voorgeschiedenis van neoplasie (exclusief basocelcarcinoom) in het verleden twee jaar.

Patiënten zullen homogeen zijn in termen van hun symptomatologie die de operatie motiveert. In deze real-world ervaring met het gebruik van Dupilumab, zullen patiënten worden geselecteerd op basis van criteria die gewoonlijk door clinici en patiënten worden gebruikt. De grootte van de poliep moet op zijn minst matig zijn.

De onderzoekers zorgen voor homogeniteit bij patiënten door:

i) Gebruik van gestandaardiseerde, gepubliceerde criteria voor de definitie van patiënten met een hoog risico op een recidief na ESS (Nader ME, 2009).

ii) Patiënten gebruiken met een hoger risico op falen door de studie te beperken tot patiënten die ten minste één eerdere ESS hebben ondergaan.

iii) Voorschrijven van een minimale poliepgrootte van ten minste 2 per zijde (van een vierpuntsschaal) op een schaal van Lilleholdt.

iv) Strenge uitsluitingscriteria sluiten poliepen uit die secundair zijn aan immuundeficiëntie of veelvoorkomende reeds bestaande genetische aandoeningen.