Dupilumab para la prevención de la recurrencia de CRSwNP después de ESS

La rinosinusitis crónica (RSC) afecta aproximadamente a uno de cada catorce (7%) canadienses, lo que la convierte en una de las enfermedades inflamatorias más frecuentes. El costo humano y económico de CRS es sustancial. Los pacientes afectados con enfermedad crónica de los senos paranasales sufren dolor de cabeza, dolor facial e infecciones de los senos paranasales, y experimentan una calidad de vida (QOL) reducida. La enfermedad tiene un curso prolongado y con frecuencia es resistente a la terapia médica.

Las estrategias terapéuticas actuales involucran una combinación de irrigaciones nasales, corticosteroides y antibióticos. Desafortunadamente, estos rara vez son curativos y plantean preocupaciones con respecto a la seguridad. La terapia con corticosteroides orales puede provocar efectos adversos graves a corto y largo plazo, como diabetes, fracturas, psicosis, depresión, glaucoma y cataratas. El uso excesivo de antibióticos es un importante impulsor del desarrollo de resistencia a los antibióticos, y se cree que el uso de antibióticos en humanos en Canadá contribuye significativamente a esto.

En ausencia de respuesta al tratamiento médico, está indicada la cirugía endoscópica de los senos paranasales. Las operaciones de CRS se encuentran entre las más realizadas, con más de 400 000 cirugías de CRS realizadas anualmente en los EE. UU. y otras 40 000 anualmente en Canadá. Sin embargo, el éxito no es uniforme y un alto porcentaje de pacientes seguirán manifestando signos y síntomas de la enfermedad. Incluso cuando se maneja con un corticosteroide intranasal tópico, los signos endoscópicos de recurrencia se observan rápidamente después de la cirugía endoscópica de los senos nasales (ESS) (Stjärne, 2009). En un ensayo que comparó la mometasona tópica a través de un atomizador nasal convencional con un placebo, la mediana del tiempo hasta la recaída fue de 173 y 61 días para los grupos de mometasona y placebo, respectivamente. Esto puede mejorarse mediante el uso de una forma de distribución más eficaz, como el uso de irrigaciones de budesonida que mejoran el depósito de esteroides en las cavidades de los senos paranasales. En un análisis retrospectivo de nuestro grupo limitado a un grupo más gravemente enfermo con mayor riesgo de recurrencia, el 33 % de los sujetos aún mostraban signos de recurrencia endoscópica a los 4 meses de la cirugía (Maniakis, 2014).

La cirugía endoscópica de los senos paranasales puede ser un desafío para el paciente y el cirujano, ya que el riesgo de complicaciones por traumatismo en las estructuras adyacentes aumenta según la extensión de la enfermedad y el sangrado en el momento de la cirugía, lo que reduce el sangrado. Además, a pesar de los riesgos de la ESS, la recurrencia después de la ESS representa un tema muy importante ya que es rápida y casi ubicua.

Los pacientes resistentes a la cirugía generan un costo individual estimado en $10 077/año (Rudmik, 2014). Actualmente, las opciones terapéuticas adicionales para estos pacientes son limitadas y estos pacientes están condenados a seguir sufriendo a pesar de los repetidos episodios de antibióticos y cirugías, y el paciente y la sociedad asumen los riesgos y los costos de las terapias. Dada la frecuencia, la carga humana y económica de la CRS refractaria y las deficiencias en la efectividad y los efectos adversos de las terapias actuales, se requieren con urgencia nuevas vías de terapia para la CRS. La identificación de nuevas estrategias requerirá una mejor comprensión del proceso de la enfermedad subyacente y la identificación de nuevos objetivos terapéuticos.

La recurrencia de la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) después de la cirugía es difícil de predecir y los mecanismos subyacentes aún no están bien establecidos. Sin embargo, se cree que la disfunción inmunitaria con exceso de inflamación de tipo 2, las alteraciones en la función de barrera y los cambios disbióticos en el microbioma desempeñan posibles funciones, que pueden ser el objetivo de dupilumab. El papel de la inflamación de tipo 2 en CRSwNP está bien aceptado, y los eosinófilos se describen como un rasgo característico de CRSwNP. Sin embargo, se ha cuestionado el papel de los eosinófilos en el desarrollo de la enfermedad, ya que un ensayo reciente de una solución de molécula pequeña dirigida a los eosinófilos mostró una eliminación eficaz de los eosinófilos en los pólipos, pero ningún efecto sobre los síntomas o el tamaño de los pólipos nasales. Por el contrario, Dupilumab, que se dirige a las citocinas interleucina-4/interleucina-13 (IL4/IL13) antes de la IL5, ha demostrado recientemente en un ensayo clínico de fase 3 que reduce los síntomas y los índices objetivos del tamaño de los pólipos y la inflamación en CRS. Si bien los mecanismos moleculares de esto quedan por determinar, esto es paralelo a la efectividad de otros trastornos en los que la inflamación de tipo 2 es central, como la dermatitis atópica y el asma.

Se desconoce cómo un fenotipo tipo 2 predispone al desarrollo de la enfermedad de los senos paranasales, pero probablemente representa un proceso multifactorial. Durante las últimas dos décadas, los investigadores han postulado que los productos tóxicos de la desgranulación de la eosinofilia dañaron las estructuras locales y provocaron rupturas epiteliales y áreas de epitelio desnudo. Los investigadores ahora entienden que las citocinas Th2 proinflamatorias también están implicadas en la disfunción de la barrera epitelial. Estos no son necesariamente secretados por los eosinófilos, lo que implica que el eosinófilo es un marcador aguas abajo del proceso inflamatorio, en lugar de la célula efectora primaria. IL4/1L13 se ha implicado en la disfunción de la barrera epitelial. En una serie de experimentos in vitro, Wise et al demostraron que la administración de IL4 a una célula epitelial criada en una interfase aire-líquido, la permeabilidad de la barrera epitelial aumentó dramáticamente. Curiosamente, esto fue revertido por anti-IL4. Cabe destacar que esto ocurrió en ausencia de eosinófilos en el medio, lo que confirma que estos efectos pueden ocurrir independientemente de la presencia de eosinófilos.

También se cree que la barrera epitelial juega un papel clave en el CRS. Respuesta a la lesión tisular un factor clave en el desarrollo de CRS. En CRS, la reparación epitelial se retrasa y es disfuncional. Esta regeneración retrasada o inapropiada del epitelio sinusal y la mucosa favorece la persistencia o adquisición de una flora microbiana alterada, o microbioma, que luego contribuye aún más al proceso de la enfermedad. Firmicutes como Staphylococcus Aureus y Staphylococcus epidermidis, presentes de una manera un tanto excluyente entre sí. Esta nueva flora también puede exacerbar una polarización del fenotipo Tipo 2 característico de CRSwNP en caucásicos.

Es posible que interfiera con la inflamación, la regeneración y reparación epiteliales y la composición del microbioma durante la cicatrización después de la cirugía mediante la modulación de la inflamación de tipo 2. Los primeros estudios de senos maxilares en conejos documentaron la formación de estructuras polipoides en los senos después de un traumatismo de la mucosa inducido con un cepillo de citología o después de la introducción de patógenos respiratorios, con un ejemplo más grave después de la administración simultánea de ambos. Los corticosteroides administrados después de la operación eliminaron la formación de pólipos después de la lesión en este modelo. Sin embargo, los pólipos eosinofílicos de tipo 2 solo se forman si el animal ha sido previamente sensibilizado para desarrollar alergia, lo que sugiere que el cambio de tipo 2 está implicado en el desarrollo de pólipos nasales. Se desconoce cómo contribuye el entorno de Tipo 2 al desarrollo de la enfermedad, pero puede ser directamente, a través del efecto tóxico de los gránulos eosinófilos tóxicos, o indirectamente, al inducir un entorno inmunopermisivo que facilita la colonización y persistencia bacteriana. T Una comprensión de cómo se desarrollan las fallas de ESS para CRSwNP puede extrapolarse de los hallazgos experimentales anteriores. La eliminación del tejido enfermo durante el ESS desbrida y elimina las células y bacterias inflamatorias residentes y proporciona un entorno que ahora puede ser moldeado por influencias positivas o negativas. Este concepto de 'renacimiento' popularizado recientemente por Bachert et al como el procedimiento de 'reinicio' donde el epitelio sinusal enfermo se extirpa quirúrgicamente para ser reemplazado por células 'sanas'. Sin embargo, estas nuevas células se regeneran a partir de células progenitoras pluripotenciales (células basales, las "células madre" de la mucosa respiratoria) que pueden tener una impronta epigenética, o bien, las bacterias persistentes pueden condicionar el entorno de Tipo 2. Al prevenir o interferir con estas influencias durante los pasos críticos del proceso de reparación, los investigadores creen que pueden regenerar un epitelio robusto con funciones de barrera y señalización intactas, que atrae a los comensales residenciales normales y un estado inmunológico "normal". Como se han eliminado todos los estímulos inflamatorios e infecciosos, y no están simplemente inactivos, se teoriza además que esto puede producir cambios que restablecen la normalidad y evitan la recurrencia de la enfermedad. Tomados en conjunto, los hallazgos anteriores sugieren que un sesgo de Tipo 2 del proceso de la enfermedad en el momento de la cirugía hace que la cirugía sea más difícil, impacta negativamente en la cicatrización y contribuye al desarrollo y la persistencia del CRS de múltiples maneras, lo que lo convierte en un objetivo excelente para la terapia. intervención.

El manejo de la inflamación de tipo 2 durante la fase de resolución es, por lo tanto, un concepto interesante que hasta ahora ha estado plagado de dificultades prácticas. Históricamente, los corticosteroides han sido el pilar de la terapia para esta enfermedad dada la frecuente presencia de inflamación tipo 2 y la asociación con el asma. El estándar de oro del manejo de CRSwNP, una ráfaga corta de prednisona oral, tiene un efecto rápido sobre la disminución del tamaño de los pólipos y el alivio de los síntomas, pero esto es de corta duración (≤ 30 días). Además, el perfil de efectos secundarios desfavorables impide el uso a largo plazo.

Se requieren urgentemente nuevas terapias alternativas para controlar esta enfermedad crónica y debilitante. La inmunomodulación dirigida al componente de tipo 2 de la enfermedad usando anticuerpos monoclonales dirigidos a diferentes aspectos de la vía de tipo 2 tiene un uso potencial en esta área, con bloqueadores de los receptores anti-IL5 y anti-IL4/IL13 propuestos como terapia. Los investigadores creen que dupilumab administrado durante la fase de convalecencia posterior a la ESS puede representar una opción de tratamiento adicional para el CRS.

Población: Treinta y seis (36) pacientes con CRSwNP sometidos a una cirugía de revisión por recurrencia de CRSwNP, con y sin asma, serán reclutados. Los pacientes serán reclutados de la lista de pacientes programados o en espera de cirugía, según los criterios clínicos habituales de obstrucción, anosmia, infecciones recurrentes o dificultad para el control del asma. Los criterios de exclusión incluyen complicaciones locales como mucoceles y tumores, trastornos sistémicos subyacentes, incluida la sarcoidosis, EGPA (granulomatosis eosinofílica con poliangeítis), síndrome de Churg-Strauss, inmunodeficiencia, fibrosis quística o antecedentes de neoplasia (excluido el carcinoma basocelular) en el pasado. dos años.

Los pacientes serán homogéneos en cuanto a la sintomatología que motivó la operación. En esta experiencia del mundo real del uso de dupilumab, los pacientes serán seleccionados en términos de los criterios que suelen utilizar los médicos y los pacientes. Se requerirá que el tamaño de los pólipos sea al menos moderado.

Los investigadores garantizarán la homogeneidad en los pacientes mediante:

i) Usar criterios estandarizados y publicados para la definición de pacientes con alto riesgo de experimentar una recurrencia después de ESS (Nader ME, 2009).

ii) Utilizar pacientes con mayor riesgo de fracaso restringiendo el estudio a pacientes que hayan tenido al menos una ESS previa.

iii) Estipular un tamaño mínimo de pólipo de al menos 2 por lado (de una escala de cuatro puntos) en una escala de Lilleholdt.

iv) Criterios de exclusión rigurosos excluirán pólipos secundarios a inmunodeficiencia o trastornos genéticos comunes preexistentes.