Dupilumab a CRSwNP kiújulásának megelőzésére az ESS után

A krónikus rhinosinusitis (CRS) becslések szerint minden tizennégy (7%) kanadai embert érint, így ez az egyik leggyakoribb gyulladásos betegség. A CRS emberi és gazdasági költségei jelentősek. A krónikus arcüreg-betegségben szenvedő betegek fejfájástól, arcfájdalomtól és arcüreg-fertőzéstől szenvednek, és életminőségük romlik (QOL). A betegség hosszan tartó lefolyású, és gyakran ellenálló az orvosi terápiával szemben.

A jelenlegi terápiás stratégiák az orröblítés, a kortikoszteroidok és az antibiotikumok kombinációját foglalják magukban. Sajnos ezek ritkán gyógyítanak, és aggályokat vetnek fel a biztonsággal kapcsolatban. Az orális kortikoszteroid terápia súlyos rövid és hosszú távú mellékhatásokhoz vezethet, beleértve a cukorbetegséget, töréseket, pszichózist, depressziót, zöldhályogot és szürkehályogot. Az antibiotikumok túlzott használata az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának egyik fő mozgatórugója, és a feltételezések szerint Kanadában az emberekben történő antibiotikum-használat jelentősen hozzájárul ehhez.

Az orvosi terápiára adott válasz hiányában endoszkópos sinusműtét javasolt. A CRS-műveletek a leggyakrabban végzett műveletek közé tartoznak, évente több mint 400 000 CRS-műtétet hajtanak végre az Egyesült Államokban, és további 40 000-et Kanadában. A siker azonban nem egységes, és a betegek nagy százalékánál továbbra is jelentkeznek a betegség jelei és tünetei. Még akkor is, ha helyi intranazális kortikoszteroiddal kezelik, a kiújulás endoszkópos jelei gyorsan megfigyelhetők az endoszkópos sinus műtét (ESS) után (Stjärne, 2009). Egy olyan vizsgálatban, amelyben a hagyományos orrspray-adagolón keresztül adott topikális mometazont placebóval hasonlították össze, a relapszusig eltelt medián idő 173, illetve 61 nap volt a mometazon és a placebo csoportban. Ez javítható egy hatékonyabb elosztási forma alkalmazásával, például budezonidos öntözéssel, amely javítja a szteroid lerakódását a sinusüregekben. Csoportunk retrospektív elemzése során, amely egy súlyosabban megbetegedett csoportra korlátozódott, ahol nagyobb a kiújulás kockázata, az alanyok 33%-a még mindig mutatott endoszkópos recidíva jeleit a műtét után 4 hónappal (Maniakis, 2014).

Az endoszkópos arcüregműtét kihívást jelenthet a páciens és a sebész számára, mivel a szomszédos struktúrákat ért traumákból eredő szövődmények kockázata megnő a betegség mértéke és a műtét idején bekövetkező vérzés miatt, ami csökkenti a vérzést. Ezenkívül az ESS kockázatai ellenére az ESS utáni megismétlődés nagyon fontos probléma, mivel gyors és szinte mindenütt jelen van.

A műtétre rezisztens betegek egyéni költsége 10 077 USD/év (Rudmik, 2014). Ezeknek a betegeknek a további terápiás lehetőségei jelenleg korlátozottak, és ezek a betegek továbbra is szenvedésre vannak ítélve az ismétlődő antibiotikum-rohamok és műtétek ellenére, miközben a betegek és a társadalom viseli a terápiák kockázatait és költségeit. Tekintettel a tűzálló CRS gyakoriságára, emberi és gazdasági terheire, valamint a jelenlegi terápiák hatékonyságának hiányosságaira és káros hatásaira, sürgősen új terápiás módszerekre van szükség a CRS kezelésében. Az új stratégiák azonosítása megköveteli az alapbetegség folyamatának jobb megértését és az új terápiás célpontok azonosítását.

Az orrpolipokkal (CRSwNP) járó krónikus rhinosinusitis műtét utáni kiújulását nehéz megjósolni, és a mögöttes mechanizmus(ok) még nem ismertek jól. A 2-es típusú gyulladás túlzott mértékű immunműködési zavara, a barrier funkció megváltozása és a dysbiotikus mikrobiomváltozások azonban mind-mind szerepet játszhatnak, amelyeket a dupilumab célozhat meg. A 2-es típusú gyulladás szerepe a CRSwNP-ben jól elfogadott, az eozinofilt a CRSwNP jellegzetességeként írják le. Az eozinofilnek a betegség kialakulásában betöltött szerepét azonban megkérdőjelezték, mivel egy, az eozinofilt megcélzó kis molekulájú oldattal végzett közelmúltbeli kísérlet azt mutatta, hogy az eozinofilek hatékonyan ürülnek ki polipokban, de nem befolyásolta a tüneteket vagy az orrpolip méretét. Ezzel szemben a Dupilumab, amely az interleukin-4/interleukin-13 (IL4/IL13) citokineket célozza meg az IL5-től felfelé, a közelmúltban egy 3. fázisú klinikai vizsgálatban kimutatta, hogy csökkenti a tüneteket és a polipméret és a gyulladás objektív indexét CRS-ben. Bár ennek molekuláris mechanizmusait még meg kell határozni, ez párhuzamba állítható más olyan rendellenességek hatékonyságával, amelyekben a 2-es típusú gyulladás központi szerepet játszik, mint például az atópiás dermatitisz és az asztma.

Nem ismert, hogy egy 2-es típusú fenotípus hogyan hajlamosít a sinus betegség kialakulására, de valószínűleg többtényezős folyamatot képvisel. Az elmúlt két évtizedben a kutatók azt feltételezték, hogy az eozinofília degranulációjából származó mérgező termékek károsították a helyi struktúrákat, ami hámtörésekhez és elpusztult hámterületekhez vezetett. A kutatók most már megértették, hogy a gyulladást elősegítő Th2 citokinek is szerepet játszanak az epiteliális gát diszfunkciójában. Ezek nem szükségszerűen választódnak ki az eozinofilekből, ami azt jelenti, hogy az eozinofil a gyulladásos folyamat downstream markere, nem pedig az elsődleges effektor sejt. Az IL4/1L13 szerepet játszik az epiteliális gát diszfunkciójában. Wise és munkatársai egy sor in vitro kísérletben kimutatták, hogy az IL4-et levegő-folyadék határfelületen nevelkedett hámsejtekbe adva drámaian megnőtt az epiteliális gát permeabilitása. Érdekes módon ezt az anti-IL4 megfordította. Figyelemre méltó, hogy ez eozinofilek hiányában fordult elő a tápközegben, ami megerősíti, hogy ezek a hatások az eozinofil jelenlététől függetlenül jelentkezhetnek.

Úgy gondolják, hogy az epiteliális gát kulcsszerepet játszik a CRS-ben. A szövetsérülésekre adott válasz kulcsfontosságú tényező a CRS kialakulásában. CRS-ben a hámjavulás késik és nem működik. A sinus epitéliumának és nyálkahártyájának ez a késleltetett vagy nem megfelelő regenerációja elősegíti a megváltozott mikrobiális flóra vagy mikrobióma fennmaradását vagy megszerzését, amely tovább hozzájárul a betegség folyamatához. Az olyan szövetek, mint a Staphylococcus Aureus és a Staphylococcus epidermidis, valamelyest kölcsönösen kizárják egymást. Ez az új flóra a CRSwNP-re jellemző 2-es típusú fenotípus polarizációját is súlyosbíthatja a kaukázusiaknál.

A 2-es típusú gyulladás modulálásával lehetséges a gyulladás, a hám regenerációja és helyreállítása, valamint a mikrobiom összetételének befolyásolása a műtét utáni gyógyulás során. A nyulakon végzett korai arcüreg-vizsgálatok polipoid struktúrák kialakulását dokumentálták az orrmelléküregekben citológiai kefével kiváltott nyálkahártya-sérülést vagy légúti kórokozók bejutását követően, a legsúlyosabb példát mindkettő egyidejű beadása után. Ebben a modellben a műtét után beadott kortikoszteroidok megszüntették a sérülés utáni polipképződést. A 2-es típusú eozinofil polipok azonban csak akkor képződnek, ha az állatot korábban allergiára érzékenyítették, ami arra utal, hogy a 2-es típusú eltolódás szerepet játszik az orrpolipok kialakulásában. Továbbra sem ismert, hogy a 2-es típusú környezet hogyan járul hozzá a betegségek kialakulásához, de lehet közvetlenül, az eozinofil granulátumok toxikus hatása révén, vagy közvetve, immunopermisszív környezet indukálásával, amely elősegíti a baktériumok megtelepedését és perzisztenciáját. T A fenti kísérleti eredményekből extrapolálható annak megértése, hogy az ESS kudarcai a CRSwNP esetében hogyan alakulnak ki. A beteg szövet eltávolítása az ESS során megtisztítja és eltávolítja a bennük lévő gyulladásos sejteket és baktériumokat, és olyan környezetet biztosít, amelyet most pozitív vagy negatív hatások alakíthatnak. Ezt az „újjászületés” koncepciót, amelyet Bachert és munkatársai nemrégiben „újraindítási” eljárásként népszerűsítettek, ahol a beteg arcüreg hámját sebészi úton eltávolítják, hogy „egészséges” sejtekkel helyettesítsék. Ezek az új sejtek azonban pluripotenciális progenitor sejtekből (bazális sejtekből, a légúti nyálkahártya "őssejtjéből") regenerálódnak, amelyek epigenetikai lenyomatokat tartalmazhatnak, vagy a perzisztens baktériumok 2-es típusú környezethez kondíciózhatnak. A kutatók úgy vélik, hogy azáltal, hogy megakadályozzák vagy megzavarják ezeket a hatásokat a javítási folyamat kritikus lépései során, képesek lehetnek újjáépíteni egy robusztus epitéliumot sértetlen gát- és jelátviteli funkciókkal, amely vonzza a normális lakóhelyi kommenzálisokat és "normális" immunállapotot. Mivel minden gyulladásos és fertőző ingert eltávolítottak, és nem egyszerűen alvó állapotban vannak, további elméletek szerint ez olyan változásokat idézhet elő, amelyek visszaállítják a normális állapotot és megakadályozzák a betegség kiújulását. Összességében a fenti eredmények azt sugallják, hogy a betegség folyamatának 2-es típusú elferdülése a műtét idején megnehezíti a műtétet, negatívan befolyásolja a gyógyulást, és többféle módon járul hozzá a CRS kialakulásához és fennmaradásához, ami kiváló célpontot jelent a terápiás célokra. közbelépés.

A 2-es típusú gyulladás kezelése a feloldási fázisban tehát egy érdekes fogalom, amelyet eddig gyakorlati nehézségek gyötörtek. A 2-es típusú gyulladás gyakori jelenléte és az asztmával való kapcsolat miatt a kortikoszteroidok a történelem során a terápia fő pillérei voltak ennek a betegségnek. A CRSwNP kezelés arany standardja, az orális prednizon rövid kitörése gyors hatást gyakorol a polipok méretének csökkentésére és a tünetek enyhítésére, de ez rövid ideig tart (≤ 30 nap). Ezenkívül a kedvezőtlen mellékhatásprofil kizárja a hosszú távú alkalmazást.

Sürgősen új alternatív terápiákra van szükség ennek a krónikus és legyengítő betegségnek a kezelésére. A betegség 2-es típusú komponensét célzó immunmoduláció a 2-es típusú útvonal különböző aspektusait célzó monoklonális antitestekkel potenciálisan alkalmazható ezen a területen, terápiaként mind az anti-IL5, mind az anti-IL4/IL13 receptor blokkolókat javasolják. A kutatók úgy vélik, hogy az ESS utáni lábadozási szakaszban adott Dupilumab további kezelési lehetőséget jelenthet a CRS-ben.

Népesség: Harminchat (36) CRSwNP-s beteget vesznek fel, akiknél a CRSwNP kiújulása miatt revíziós műtétet hajtanak végre, mind asztmával, mind anélkül. A betegeket a műtétre tervezett vagy műtétre váró betegek listájáról veszik fel, a szokásos klinikai kritériumok szerint: obstrukció, anozmia, visszatérő fertőzések vagy az asztma kezelésének nehézségei. A kizárási kritériumok közé tartoznak a helyi szövődmények, mint például a mucoceles és a daganatok, a mögöttes szisztémás rendellenességek, beleértve a szarkoidózist, az EGPA-t (eozinofil granulomatózis polyangiitissel), a Churg-Strauss-szindróma, az immunhiány, a cisztás fibrózis vagy a neoplasia (kivéve a basocell carcinomát) a múltban. két év.

A betegek homogének lesznek a műtétet motiváló tüneteket tekintve. A Dupilumab alkalmazásának ebben a valós tapasztalatában a betegeket a klinikusok és a betegek által általában használt kritériumok alapján választják ki. A polip méretének legalább mérsékeltnek kell lennie.

A vizsgálók a betegek homogenitását az alábbiakkal biztosítják:

i) Szabványosított, publikált kritériumok alkalmazása az ESS utáni kiújulás kockázatának kitett betegek meghatározására (Nader ME, 2009).

ii) Olyan betegek alkalmazása, akiknél nagyobb a sikertelenség kockázata, a vizsgálatot azokra a betegekre korlátozva, akiknél legalább egy korábbi ESS-t végeztek.

iii) Minimális polipméret előírása oldalanként legalább 2 darab (egy négypontos skálán kívül) a Lilleholdt-skálán.

iv) A szigorú kizárási kritériumok kizárják az immunhiányból eredő másodlagos polipokat vagy általános, már meglévő genetikai rendellenességeket.