ESS 후 CRSwNP 재발 방지를 위한 듀필루맙

만성 비부비동염(CRS)은 캐나다인 14명 중 1명(7%)에 영향을 미치며 가장 흔한 염증성 질환 중 하나입니다. CRS의 인적 및 경제적 비용은 상당합니다. 만성 부비동 질환에 걸린 환자는 두통, 안면 통증 및 부비동 감염을 겪고 삶의 질(QOL)이 저하됩니다.

현재의 치료 전략은 코 세척, 코르티코스테로이드 및 항생제의 조합을 포함합니다. 불행하게도 이것들은 거의 치유되지 않으며 안전에 대한 우려를 제기합니다. 경구 코르티코스테로이드 요법은 당뇨병, 골절, 정신병, 우울증, 녹내장 및 백내장을 포함한 심각한 장단기 부작용을 유발할 수 있습니다. 항생제 남용은 항생제 내성 발달의 주요 동인이며, 캐나다에서 인간의 항생제 사용이 이에 크게 기여하는 것으로 여겨집니다.

약물 치료에 대한 반응이 없으면 내시경 부비동 수술이 필요합니다. CRS 수술은 미국에서 매년 400,000회 이상, 캐나다에서 매년 40,000회 이상 수행되는 가장 일반적으로 수행되는 수술 중 하나입니다. 그러나 성공은 일정하지 않으며 높은 비율의 환자가 계속해서 질병의 징후와 증상을 나타낼 것입니다. 국소 비강내 코르티코스테로이드로 관리하는 경우에도 내시경적 부비동 수술(ESS) 후 재발의 내시경적 징후가 빠르게 관찰됩니다(Stjärne, 2009). 기존 비강 스프레이 디스펜서를 통한 국소 모메타손과 위약을 비교한 임상시험에서 재발까지 걸리는 평균 시간은 모메타손 그룹과 위약 그룹에서 각각 173일과 61일이었습니다. 이는 부비동강 내 스테로이드 침착을 개선하는 부데소나이드 관주를 사용하는 것과 같은 보다 효과적인 분포 형태를 사용하여 개선될 수 있습니다. 재발 위험이 더 높은 중증 질환 그룹으로 제한된 우리 그룹의 후향적 분석에서 피험자의 33%가 수술 후 4개월 시점에서 여전히 내시경 재발 징후를 보였습니다(Maniakis, 2014).

부비동 내시경 수술은 질병의 정도에 따라 인접 구조물에 대한 외상으로 인한 합병증의 위험이 증가하고 수술 시 출혈을 줄여 출혈을 줄이기 때문에 환자와 외과 의사에게 어려울 수 있습니다. 또한 ESS의 위험성에도 불구하고 ESS 이후의 재발은 빠르고 거의 유비쿼터스(ubiquitous)하기 때문에 매우 중요한 문제를 나타낸다.

수술에 저항하는 환자는 연간 $10,077로 추정되는 개별 비용을 생성합니다(Rudmik, 2014). 이러한 환자들에 대한 추가 치료 옵션은 현재 제한되어 있으며 이러한 환자들은 반복적인 항생제 및 수술에도 불구하고 현재 환자와 사회가 치료의 위험과 비용을 부담하면서 계속 고통받을 운명에 처해 있습니다. 난치성 CRS의 빈도, 인간 및 경제적 부담, 현재 치료법의 효과 및 부작용의 결함을 감안할 때 CRS에 대한 새로운 치료법이 시급히 요구됩니다. 새로운 전략을 식별하려면 근본적인 질병 과정에 대한 더 나은 이해와 새로운 치료 목표의 식별이 필요합니다.

수술 후 비용종을 동반한 만성 비부비동염(CRSwNP) 재발은 예측하기 어렵고 기본 메커니즘(들)은 아직 잘 확립되지 않았습니다. 그러나 과도한 2형 염증을 동반한 면역 기능 장애, 장벽 기능의 변화 및 장내 미생물 변화는 모두 가능한 역할을 하는 것으로 여겨지며, 이는 dupilumab의 표적이 될 수 있습니다. CRSwNP에서 2형 염증의 역할은 CRSwNP의 특징적인 특징으로 설명된 호산구와 함께 잘 받아들여지고 있습니다. 그러나 호산구를 표적으로 하는 소분자 솔루션의 최근 시도에서 폴립에서 호산구의 효과적인 제거가 나타났지만 증상이나 비용종 크기에는 영향을 미치지 않아 질병 발생에서 호산구의 역할에 의문이 제기되었습니다. 대조적으로, IL5 상류에서 인터루킨-4/인터루킨-13(IL4/IL13) 사이토카인을 표적으로 하는 Dupilumab은 최근 3상 임상 시험에서 CRS에서 폴립 크기 및 염증의 증상 및 객관적 지표를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이에 대한 분자적 기전은 아직 밝혀지지 않았지만, 이는 아토피성 피부염 및 천식과 같이 제2형 염증이 중심이 되는 다른 질환의 효과와 유사합니다.

제2형 표현형이 어떻게 부비동 질환의 발달에 소인이 되는지는 알려져 있지 않지만 아마도 다인성 과정을 나타낼 것입니다. 지난 20년 동안 연구자들은 호산구증가증의 탈과립화로 인한 독성 생성물이 국소 구조를 손상시켜 상피 파열 및 벗겨진 상피 영역을 야기한다고 가정했습니다. 연구자들은 이제 전 염증성 Th2 사이토카인이 상피 장벽 기능 장애와도 관련이 있음을 이해합니다. 이들은 호산구에서 반드시 분비되는 것은 아니며, 이는 호산구가 1차 작동 세포보다 염증 과정의 하류 마커임을 의미합니다. IL4/1L13은 상피 장벽 기능 장애와 관련이 있습니다. 일련의 체외 실험에서 Wise 등은 공기-액체 계면에서 발생한 상피 세포에 IL4를 투여하면 상피 장벽 투과성이 극적으로 증가함을 입증했습니다. 흥미롭게도 이것은 anti-IL4에 의해 역전되었습니다. 주목할만한 것은 이것이 배지에 호산구가 없는 상태에서 발생하여 이러한 효과가 호산구의 존재와 독립적으로 발생할 수 있음을 확인하는 것입니다.

상피 장벽은 또한 CRS에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 조직 손상에 대한 반응은 CRS 발달의 핵심 요소입니다. CRS에서는 상피 복구가 지연되고 기능 장애가 발생합니다. 부비동 상피와 점막의 재생이 지연되거나 부적절하면 변화된 미생물군집 또는 마이크로바이옴의 지속성 또는 획득에 유리하며, 이는 질병 과정에 추가로 기여합니다. Staphylococcus Aureus 및 Staphylococcus epidermidis와 같은 Firmicutes는 다소 상호 배타적인 방식으로 존재합니다. 이 새로운 식물군은 또한 백인에서 CRSwNP의 유형 2 표현형 특성의 양극화를 악화시킬 수 있습니다.

제2형 염증을 조절하여 수술 후 치유 중 염증, 상피 재생 및 복구, 미생물군집 구성을 방해하는 것이 가능할 수 있습니다. 초기 토끼 상악동 연구는 세포학 브러시로 유도된 점막 외상 후 또는 호흡기 병원체의 도입 후 부비동에서 폴립형 구조의 형성을 문서화했으며, 가장 심각한 예는 두 가지를 동시에 투여한 후였습니다. 수술 후 투여된 코르티코스테로이드는 이 모델에서 부상 후 용종 형성을 제거했습니다. 그러나 유형 2 유형의 호산구성 폴립은 동물이 이전에 알레르기가 발생하도록 감작된 경우에만 형성되며, 이는 유형 2 변화가 비강 폴립의 발달과 관련이 있음을 시사합니다. 제2형 환경이 질병 발달에 어떻게 기여하는지는 알려지지 않았지만 호산구성 과립의 독성 효과를 통해 직접적으로, 또는 간접적으로 세균 집락화 및 지속성을 촉진하는 면역허용 환경을 유도함으로써 발생할 수 있습니다. T CRSwNP에 대한 ESS의 고장이 어떻게 발생하는지에 대한 이해는 위의 실험 결과에서 추정할 수 있습니다. ESS 동안 병든 조직을 제거하면 내재하는 염증 세포와 박테리아를 제거하고 제거하며 이제 긍정적이거나 부정적인 영향에 의해 형성될 수 있는 환경을 제공합니다. 이 '재탄생' 개념은 최근 Bachert 등에 의해 병든 부비동 상피를 외과적으로 제거하여 '건강한' 세포로 교체하는 '재부팅' 절차로 대중화했습니다. 그러나, 이러한 새로운 세포는 후성적 각인을 가질 수 있는 다능성 전구 세포(기저 세포, 호흡기 점막의 '줄기 세포')로부터 재생되거나, 그렇지 않으면 지속성 박테리아가 유형 2 환경에 적응할 수 있습니다. 수리 과정의 중요한 단계에서 이러한 영향을 방지하거나 방해함으로써 연구원들은 정상적인 주거 공생과 "정상적인" 면역 상태를 끌어들이는 손상되지 않은 장벽 및 신호 기능을 가진 강력한 상피를 재생시킬 수 있다고 믿습니다. 모든 염증 및 전염성 자극이 제거되고 단순히 휴면 상태가 아니기 때문에 정상 상태를 다시 설정하고 질병의 재발을 방지하는 변화를 일으킬 수 있다는 이론이 더 있습니다. 종합하면, 위의 결과는 수술 시 질병 과정의 유형 2 왜곡이 수술을 더 어렵게 만들고 치유에 부정적인 영향을 미치며 다양한 방식으로 CRS의 개발 및 지속에 기여하여 치료를 위한 훌륭한 표적이 됨을 시사합니다. 간섭.

해결 단계에서 제2형 염증을 관리하는 것은 지금까지 실질적인 어려움에 시달려온 흥미로운 개념입니다. 역사적으로 코르티코스테로이드는 2형 염증의 빈번한 존재 및 천식과의 연관성을 고려할 때 이 질병에 대한 치료의 중심이었습니다. CRSwNP 관리의 금본위제인 경구용 프레드니손의 단기 투여는 폴립 크기 감소 및 증상 완화에 빠른 효과가 있지만 이는 짧은 기간(≤ 30일)입니다. 또한 바람직하지 않은 부작용 프로필은 장기간 사용을 배제합니다.

이 만성적이고 쇠약하게 만드는 질병을 관리하기 위해서는 새로운 대체 요법이 시급히 필요합니다. Type 2 경로의 다른 측면을 표적으로 하는 단클론 항체를 사용하여 질병의 Type 2 구성요소를 표적으로 하는 면역조절은 이 분야에서 잠재적인 용도를 가지고 있으며, 치료법으로 제안된 항-IL5 및 항-IL4/IL13 수용체 차단제 둘 다입니다. 연구자들은 ESS 후 회복기 동안 투여된 Dupilumab이 CRS에 대한 추가 치료 옵션을 나타낼 수 있다고 생각합니다.

모집단: CRSwNP 재발을 위해 천식 유무에 관계없이 CRSwNP 재수술을 받는 36명의 환자를 모집합니다. 폐색, 후각 상실, 재발성 감염 또는 천식 조절 어려움의 일반적인 임상 기준에 따라 수술이 예정되어 있거나 대기 중인 환자 목록에서 환자를 모집합니다. 제외 기준에는 점액종 및 종양과 같은 국소 합병증, 유육종증, EGPA(다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증), Churg-Strauss 증후군, 면역 결핍, 낭포성 섬유증 또는 과거 신생물(기저세포 암종 제외)의 병력을 포함한 근본적인 전신 장애가 포함됩니다. 이년.

환자는 수술 동기를 부여하는 증상 측면에서 동질적입니다. Dupilumab 사용에 대한 이 실제 경험에서 환자는 임상의와 환자가 일반적으로 사용하는 기준에 따라 선택됩니다. 용종 크기는 최소한 중간이어야 합니다.

조사관은 다음을 통해 환자의 동질성을 보장합니다.

i) ESS 후 재발을 경험할 위험이 높은 환자 정의에 대해 표준화되고 발표된 기준 사용(Nader ME, 2009).

ii) 이전에 적어도 한 번 이상 ESS를 경험한 환자로 연구를 제한하여 실패 위험이 더 높은 환자를 사용합니다.

iii) Lilleholdt 척도에서 측면당 최소 2개(4점 척도 중)의 최소 폴립 크기를 규정합니다.

iv) 엄격한 제외 기준은 면역 결핍 또는 일반적인 기존 유전 질환에 이차적인 폴립을 제외합니다.