Dupilumab til forebyggelse af recidiv af CRSwNP efter ESS

Kronisk rhinosinusitis (CRS) påvirker anslået én ud af fjorten (7%) canadiere, hvilket gør det til en af ​​de hyppigste inflammatoriske sygdomme. De menneskelige og økonomiske omkostninger ved CRS er betydelige. Patienter med kronisk bihulesygdom lider af hovedpine, ansigtssmerter og bihulebetændelse og oplever en nedsat livskvalitet (QOL). Sygdommen har et længere forløb og er ofte resistent over for medicinsk behandling.

Nuværende terapeutiske strategier involverer en kombination af næseskylninger, kortikosteroider og antibiotika. Desværre er disse sjældent helbredende og giver anledning til bekymringer med hensyn til sikkerhed. Oral kortikosteroidbehandling kan føre til alvorlige kort- og langsigtede bivirkninger, herunder diabetes, frakturer, psykose, depression, glaukom og grå stær. Overforbrug af antibiotika er en vigtig drivkraft for udvikling af antibiotikaresistens, og antibiotikabrug hos mennesker i Canada menes at bidrage væsentligt til dette.

I mangel af respons på medicinsk terapi er endoskopisk sinuskirurgi indiceret. Operationer for CRS er blandt de mest almindeligt udførte, med over 400.000 operationer for CRS udført årligt i USA og yderligere 40.000 årligt i Canada. Succesen er dog ikke ensartet, og en høj procentdel af patienterne vil fortsat vise tegn og symptomer på sygdommen. Selv når det behandles med et topisk intranasalt kortikosteroid, observeres endoskopiske tegn på tilbagefald hurtigt efter endokopisk sinuskirurgi (ESS) (Stjärne, 2009). I et forsøg, der sammenlignede topisk mometason via konventionel næsespraydispenser med placebo, var mediantiden til tilbagefald henholdsvis 173 og 61 dage for mometason- og placebogruppen. Dette kan forbedres ved brug af en mere effektiv distributionsform, såsom brug af budesonid-irrigationer, som forbedrer aflejring af steroid i sinushulerne. I en retrospektiv analyse af vores gruppe begrænset til en mere alvorligt syg gruppe med højere risiko for tilbagefald, viste 33% af forsøgspersonerne stadig tegn på endoskopisk tilbagefald 4 måneder efter operationen (Maniakis, 2014).

Endoskopisk sinuskirurgi kan være udfordrende for patient og kirurg, med risiko for komplikationer fra traumer til tilstødende strukturer øget af omfanget af sygdom og blødning på tidspunktet for operationen, hvilket reducerer blødning. På trods af risiciene ved ESS repræsenterer gentagelse efter ESS desuden et meget vigtigt emne, da det er hurtigt og næsten allestedsnærværende.

Patienter, der er modstandsdygtige over for kirurgi, genererer en individuel omkostning anslået til $10 077/år (Rudmik, 2014). Yderligere terapeutiske muligheder for disse patienter er i øjeblikket begrænsede, og disse patienter er i øjeblikket dømt til fortsat at lide trods gentagne anfald af antibiotika og operationer, hvor patienten og samfundet bærer risici og omkostninger ved behandlinger. I betragtning af hyppigheden, den menneskelige og økonomiske byrde af refraktær CRS og manglerne i effektivitet og uønskede virkninger af nuværende terapier, er der et presserende behov for nye behandlingsmuligheder for CRS. Identifikation af nye strategier vil kræve en bedre forståelse af den underliggende sygdomsproces og identifikation af nye terapeutiske mål.

Kronisk rhinosinusitis med næsepolypper (CRSwNP) tilbagevenden efter operation er vanskelig at forudsige, og den eller de underliggende mekanismer er endnu ikke veletablerede. Imidlertid menes immundysfunktion med overskydende type 2-betændelse, ændringer i barrierefunktion og dysbiotiske mikrobiomændringer alle at spille mulige roller, som kan være målrettet af dupilumab. Rollen af ​​type 2-betændelse i CRSwNP er godt accepteret, med eosinofilen beskrevet som et karakteristisk træk ved CRSwNP. Eosinofilens rolle i udviklingen af ​​sygdom er imidlertid blevet sat spørgsmålstegn ved, da et nyligt forsøg med en lille molekyleopløsning rettet mod eosinofilen viste effektiv clearance af eosinofiler i polypper, men ingen effekt på symptomer eller næsepolyppernes størrelse. I modsætning hertil har Dupilumab, som retter sig mod interleukin-4/interleukin-13 (IL4/IL13) cytokiner opstrøms for IL5, for nylig vist i et fase 3 klinisk forsøg, at det reducerede symptomer og objektive indeks for polypstørrelse og inflammation i CRS. Mens molekylære mekanismer for dette stadig skal bestemmes, svarer dette til effektiviteten af ​​andre lidelser, hvor type 2-betændelse er central, såsom atopisk dermatitis og astma.

Hvordan en type 2-fænotype prædisponerer for udvikling af sinussygdom er ukendt, men repræsenterer sandsynligvis en multifaktoriel proces. I de sidste to årtier har forskere postuleret, at giftige produkter fra degranulering af eosinofili beskadigede lokale strukturer, hvilket førte til epitelbrud og områder med blottet epitel. Forskerne forstår nu, at pro-inflammatoriske Th2-cytokiner også er impliceret i epitelbarrieredysfunktion. Disse udskilles ikke nødvendigvis fra eosinofilerne, hvilket implicerer eosinofilen som en nedstrømsmarkør for den inflammatoriske proces snarere end den primære effektorcelle. IL4/1L13 er blevet impliceret i epitelbarrieredysfunktion. I en række in vitro-eksperimenter viste Wise et al., at administration af IL4 til en epitelcelle, der er rejst i en luft-væske-grænseflade, steg epitelbarrierepermeabiliteten dramatisk. Interessant nok blev dette vendt af anti-IL4. Bemærkelsesværdigt er, at dette skete i fravær af eosinofiler i mediet, hvilket bekræfter, at disse virkninger kan forekomme uafhængigt af eosinofil tilstedeværelse.

Epitelbarrieren menes også at spille en nøglerolle i CRS. Reaktion på vævsskade en nøglefaktor i udviklingen af ​​CRS. I CRS er epitelreparation forsinket og dysfunktionel. Denne forsinkede eller uhensigtsmæssige regenerering af sinus-epitel og slimhinde begunstiger persistens eller erhvervelse af en ændret mikrobiel flora eller mikrobiom, som så yderligere bidrager til sygdomsprocessen. Firmicutes såsom Staphylococcus Aureus og Staphylococcus epidermidis, forekommer på en noget gensidigt udelukkende måde. Denne nye flora kan også forværre en polarisering af Type 2-fænotypen, der er karakteristisk for CRSwNP hos kaukasiere.

Det kan være muligt at interferere med inflammation, epitelregenerering og reparation og mikrobiomsammensætning under heling efter operation ved at modulere Type 2-inflammation. Tidlige undersøgelser af maksillær sinus fra kanin dokumenterede dannelse af polypoide strukturer i bihulerne efter slimhindetraume induceret med en cytologibørste eller efter introduktion af respiratoriske patogener, med de mest alvorlige eksempler efter samtidig administration af begge. Kortikosteroider administreret postoperativt eliminerede polypdannelse efter skade i denne model. Imidlertid dannes eosinofile polypper af type 2-typen kun, hvis dyret tidligere er blevet sensibiliseret til at udvikle allergi, hvilket tyder på, at type 2-skiftet er impliceret i udviklingen af ​​næsepolypper. Hvordan type 2-miljøet bidrager til sygdomsudvikling forbliver ukendt, men det kan enten være direkte, via den toksiske virkning af toksiske af eosinofile granuler, eller indirekte ved at inducere et immunopermissivt miljø, som letter bakteriel kolonisering og persistens. T En forståelse af, hvordan fejl i ESS for CRSwNP udvikler sig, kan ekstrapoleres fra ovenstående eksperimentelle resultater. Fjernelse af sygt væv under ESS debriderer og fjerner iboende inflammatoriske celler og bakterier og giver et miljø, som nu kan formes af positive eller negative påvirkninger. Dette 'genfødsel'-koncept, som for nylig blev populært af Bachert et al. som 'genstart'-proceduren, hvor syge sinus-epitel fjernes kirurgisk for at blive erstattet af 'sunde' celler. Imidlertid regenererer disse nye celler fra pluripotentielle stamceller (basalceller, "stamcellen" i den respiratoriske slimhinde), som kan have epigenetisk prægning, eller ellers kan vedvarende bakterier betinges til Type 2-miljø. Ved at forhindre eller interferere med disse påvirkninger under de kritiske trin af reparationsprocessen, mener efterforskerne, at de muligvis er i stand til at regenerere et robust epitel med intakte barriere- og signalfunktioner, som tiltrækker normale boligkommensaler og en "normal" immunstatus. Da al inflammatorisk og infektiøs stimulus er blevet fjernet og ikke blot ligger i dvale, er det yderligere teoretiseret, at dette kan frembringe ændringer, som genetablerer normaliteten og forhindrer gentagelse af sygdommen. Tilsammen tyder ovenstående resultater på, at en type 2-skævning af sygdomsprocessen på tidspunktet for operationen gør operationen vanskeligere, påvirker helingen negativt og bidrager til udviklingen og persistensen af ​​CRS på flere måder, hvilket markerer det som et fremragende mål for terapeutisk intervention.

Håndtering af type 2-betændelse i opløsningsfasen er således et interessant koncept, som indtil nu har været plaget af praktiske vanskeligheder. Kortikosteroider har historisk set været grundpillen i behandlingen af ​​denne sygdom på grund af den hyppige tilstedeværelse af type 2-betændelse og forbindelse med astma. Guldstandarden for CRSwNP-behandling, et kort udbrud af oral prednison, har en hurtig effekt på reduktion af polypstørrelse og lindring af symptomer, men dette er af kort varighed (≤ 30 dage). Derudover udelukker den ugunstige bivirkningsprofil langtidsbrug.

Nye alternative behandlinger er tvingende nødvendige for at håndtere denne kroniske og invaliderende sygdom. Immunmodulering rettet mod type 2-komponenten af ​​sygdommen ved hjælp af monoklonale antistoffer rettet mod forskellige aspekter af Type 2-vejen har en potentiel anvendelse på dette område, med både anti-IL5- og anti-IL4/IL13-receptorblokkere foreslået som terapi. Efterforskerne mener, at Dupilumab administreret i post-ESS-rekonvalescensfasen kan repræsentere en yderligere behandlingsmulighed for CRS.

Population: Tredive-seks (36) patienter med CRSwNP, der gennemgår en revisionsoperation for recidiv af CRSwNP, både med og uden astma, vil blive rekrutteret. Patienter vil blive rekrutteret fra listen over patienter, der er planlagt til eller afventer operation, i henhold til sædvanlige kliniske kriterier for obstruktion, anosmi, tilbagevendende infektioner eller problemer med at kontrollere astma. Eksklusionskriterier omfatter lokale komplikationer såsom mucoceles og tumorer, underliggende systemiske lidelser, herunder sarkoidose, EGPA (eosinofil granulomatose med polyangiitis), Churg-Strauss syndrom, immundefekt, cystisk fibrose eller en historie med neoplasi i cellen (eksklusive baso) to år.

Patienterne vil være homogene med hensyn til deres symptomatologi, der motiverer operationen. I denne virkelige oplevelse af Dupilumab-brug vil patienter blive udvalgt i forhold til kriterier, der normalt anvendes af klinikere og patienter. Polypstørrelsen skal være mindst moderat.

Efterforskerne vil sikre homogenitet hos patienter ved at:

i) Brug af standardiserede, publicerede kriterier for definition af patienter med høj risiko for at opleve et recidiv efter ESS (Nader ME, 2009).

ii) Brug af patienter med højere risiko for svigt ved at begrænse undersøgelsen til patienter, der har gennemgået mindst én tidligere ESS.

iii) Fastsættelse af en minimal polypstørrelse på mindst 2 pr. side (ud af en firepunktsskala) på en Lilleholdt-skala.

iv) Strenge eksklusionskriterier vil udelukke polypper sekundært til immundefekt eller almindelige allerede eksisterende genetiske lidelser.