Dupilumab w zapobieganiu nawrotom CRSwNP po ESS

Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (CRS) dotyka około jednego na czternastu (7%) Kanadyjczyków, co czyni je jedną z najczęstszych chorób zapalnych. Koszty ludzkie i ekonomiczne związane z CRS są znaczne. Pacjenci dotknięci przewlekłą chorobą zatok cierpią na bóle głowy, twarzy i infekcje zatok oraz doświadczają obniżonej jakości życia (QOL). Choroba ma przedłużony przebieg i często jest oporna na leczenie farmakologiczne.

Obecne strategie terapeutyczne obejmują połączenie irygacji nosa, kortykosteroidów i antybiotyków. Niestety, rzadko są one lecznicze i budzą obawy dotyczące bezpieczeństwa. Terapia kortykosteroidami doustnymi może prowadzić do poważnych krótko- i długoterminowych działań niepożądanych, w tym cukrzycy, złamań, psychozy, depresji, jaskry i zaćmy. Nadmierne stosowanie antybiotyków jest głównym motorem rozwoju oporności na antybiotyki i uważa się, że stosowanie antybiotyków u ludzi w Kanadzie znacząco się do tego przyczynia.

W przypadku braku odpowiedzi na leczenie farmakologiczne wskazana jest endoskopowa operacja zatok. Operacje CRS należą do najczęściej wykonywanych, ponad 400 000 operacji CRS wykonuje się rocznie w USA i kolejne 40 000 rocznie w Kanadzie. Jednak powodzenie nie jest jednolite, a wysoki odsetek pacjentów będzie nadal wykazywać oznaki i objawy choroby. Nawet przy leczeniu miejscowym kortykosteroidem donosowym, endoskopowe objawy nawrotu są szybko obserwowane po endokopowej operacji zatok (ESS) (Stjärne, 2009). W badaniu porównującym miejscowy mometazon z konwencjonalnego dozownika aerozolu do nosa z placebo mediana czasu do nawrotu wyniosła odpowiednio 173 i 61 dni dla grup otrzymujących mometazon i placebo. Można to poprawić, stosując skuteczniejszą formę dystrybucji, taką jak irygacje budezonidem, które poprawiają odkładanie się steroidów w jamach zatok. W retrospektywnej analizie naszej grupy ograniczonej do ciężej chorej grupy z wyższym ryzykiem nawrotu, 33% pacjentów nadal wykazywało oznaki nawrotu endoskopowego w 4 miesiące po operacji (Maniakis, 2014).

Endoskopowa chirurgia zatok może być wyzwaniem dla pacjenta i chirurga, a ryzyko powikłań urazu sąsiednich struktur wzrasta wraz z rozległością choroby i krwawieniem w czasie operacji, zmniejszając krwawienie. Ponadto, pomimo ryzyka związanego z ESS, nawrót po ESS stanowi bardzo ważny problem, ponieważ jest szybki i prawie wszechobecny.

Pacjenci oporni na operację generują koszt jednostkowy szacowany na 10 077 USD/rok (Rudmik, 2014). Dodatkowe opcje terapeutyczne dla tych pacjentów są obecnie ograniczone i ci pacjenci są obecnie skazani na dalsze cierpienie pomimo powtarzających się ataków antybiotyków i operacji, przy czym ryzyko i koszty terapii ponosi pacjent i społeczeństwo. Biorąc pod uwagę częstotliwość, obciążenie ludzkie i ekonomiczne związane z opornym na leczenie CRS oraz braki w skuteczności i działania niepożądane obecnych terapii, pilnie potrzebne są nowe sposoby leczenia CRS. Identyfikacja nowych strategii będzie wymagała lepszego zrozumienia podstawowego procesu chorobowego i identyfikacji nowych celów terapeutycznych.

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) nawrotu po operacji jest trudne do przewidzenia, a mechanizm (mechanizmy) leżący u jego podstaw nie jest jeszcze dobrze poznany. Uważa się jednak, że dysfunkcja układu odpornościowego z nadmiernym zapaleniem typu 2, zmianami funkcji barierowych i dysbiotycznymi zmianami mikrobiomu odgrywają możliwe role, na które może oddziaływać dupilumab. Rola zapalenia typu 2 w CRSwNP jest dobrze przyjęta, a eozynofile opisano jako cechę charakterystyczną CRSwNP. Jednak rola eozynofili w rozwoju choroby została zakwestionowana, ponieważ niedawne badanie roztworu małocząsteczkowego ukierunkowanego na eozynofile wykazało skuteczne usuwanie eozynofili w polipach, ale nie miało wpływu na objawy ani wielkość polipów nosa. W przeciwieństwie do tego Dupilumab, którego celem są cytokiny interleukiny-4/interleukiny-13 (IL4/IL13) w górę od IL5, ostatnio w badaniu klinicznym fazy 3 wykazał, że zmniejsza objawy i obiektywne wskaźniki wielkości polipów i stanu zapalnego w CRS. Chociaż mechanizmy molekularne tego zjawiska pozostają do ustalenia, jest to równoznaczne ze skutecznością innych zaburzeń, w których zapalenie typu 2 ma kluczowe znaczenie, takich jak atopowe zapalenie skóry i astma.

Nie wiadomo, w jaki sposób fenotyp typu 2 predysponuje do rozwoju choroby zatok, ale prawdopodobnie reprezentuje proces wieloczynnikowy. Przez ostatnie dwie dekady naukowcy postulowali, że toksyczne produkty degranulacji eozynofilii uszkadzają lokalne struktury, prowadząc do pęknięć nabłonka i obszarów obnażonego nabłonka. Badacze rozumieją teraz, że prozapalne cytokiny Th2 są również zaangażowane w dysfunkcję bariery nabłonkowej. Niekoniecznie są one wydzielane przez eozynofile, co sugeruje, że eozynofile są raczej markerem procesu zapalnego niż pierwotną komórką efektorową. IL4/1L13 odgrywa rolę w dysfunkcji bariery nabłonkowej. W serii eksperymentów in vitro Wise i wsp. wykazali, że podawanie IL4 do komórki nabłonkowej podniesionej na granicy faz powietrze-ciecz znacznie zwiększa przepuszczalność bariery nabłonkowej. Co ciekawe, zostało to odwrócone przez anty-IL4. Godne uwagi jest to, że miało to miejsce przy braku eozynofili w pożywce, co potwierdza, że ​​efekty te mogą wystąpić niezależnie od obecności eozynofili.

Uważa się również, że bariera nabłonkowa odgrywa kluczową rolę w CRS. Odpowiedź na uszkodzenie tkanki kluczowym czynnikiem w rozwoju CRS. W CRS naprawa nabłonka jest opóźniona i zaburzona. Ta opóźniona lub niewłaściwa regeneracja nabłonka zatok i błony śluzowej sprzyja utrzymywaniu się lub nabywaniu zmienionej flory bakteryjnej lub mikrobiomu, co z kolei dodatkowo przyczynia się do procesu chorobowego. Firmicutes, takie jak Staphylococcus aureus i Staphylococcus epidermidis, występują w nieco wykluczający się sposób. Ta nowa flora może również zaostrzyć polaryzację fenotypu typu 2 charakterystycznego dla CRSwNP u rasy kaukaskiej.

Może być możliwe zakłócenie stanu zapalnego, regeneracji i naprawy nabłonka oraz składu mikrobiomu podczas gojenia po operacji poprzez modulację stanu zapalnego typu 2. Wczesne badania zatok szczękowych królików udokumentowały powstawanie struktur polipowatych w zatokach po urazie błony śluzowej wywołanym szczoteczką cytologiczną lub po wprowadzeniu patogenów układu oddechowego, z najcięższym przykładem po jednoczesnym podaniu obu. W tym modelu kortykosteroidy podawane pooperacyjnie wyeliminowały powstawanie polipów po urazie. Jednak eozynofilowe polipy typu 2 tworzą się tylko wtedy, gdy zwierzę było wcześniej uczulone na rozwój alergii, co sugeruje, że przesunięcie typu 2 jest zaangażowane w rozwój polipów nosa. Nie wiadomo, w jaki sposób środowisko typu 2 przyczynia się do rozwoju choroby, ale może to być bezpośrednio, poprzez toksyczne działanie toksycznych lub eozynofilowych granulek, lub pośrednio, poprzez indukowanie środowiska immunopermisywnego, które ułatwia kolonizację i utrzymywanie się bakterii. T Zrozumienie, w jaki sposób rozwijają się niepowodzenia ESS dla CRSwNP, można ekstrapolować z powyższych wyników eksperymentalnych. Usunięcie chorej tkanki podczas ESS oczyszcza i usuwa zasiedlające komórki zapalne i bakterie oraz zapewnia środowisko, które może być teraz kształtowane przez pozytywne lub negatywne wpływy. Ta koncepcja „odrodzenia” została niedawno spopularyzowana przez Bacherta i wsp. jako procedura „restartu”, w której chory nabłonek zatoki jest chirurgicznie usuwany w celu zastąpienia go „zdrowymi” komórkami. Jednak te nowe komórki regenerują się z pluripotencjalnych komórek progenitorowych (komórek podstawnych, „komórek macierzystych” błony śluzowej dróg oddechowych), które mogą mieć piętno epigenetyczne lub przetrwałe bakterie mogą warunkować środowisko typu 2. Badacze są przekonani, że zapobiegając lub zakłócając te wpływy podczas krytycznych etapów procesu naprawy, mogą zregenerować solidny nabłonek z nienaruszoną barierą i funkcjami sygnalizacyjnymi, który przyciąga normalne komensale mieszkalne i „normalny” status immunologiczny. Ponieważ wszystkie bodźce zapalne i zakaźne zostały usunięte i nie są po prostu uśpione, istnieje teoria, że ​​może to spowodować zmiany, które przywracają normalność i zapobiegają nawrotom choroby. Podsumowując, powyższe odkrycia sugerują, że przekrzywienie procesu chorobowego typu 2 w czasie operacji utrudnia operację, negatywnie wpływa na gojenie i przyczynia się do rozwoju i utrzymywania się CRS na wiele sposobów, co oznacza, że ​​jest to doskonały cel terapeutyczny interwencja.

Zarządzanie zapaleniem typu 2 w fazie ustępowania jest zatem interesującą koncepcją, która do tej pory była nękana praktycznymi trudnościami. Kortykosteroidy były historycznie podstawą terapii tej choroby, biorąc pod uwagę częstą obecność zapalenia typu 2 i związek z astmą. Złoty standard postępowania w przypadku CRSwNP, krótkie podanie prednizonu doustnie, ma szybki wpływ na zmniejszenie wielkości polipa i złagodzenie objawów, ale jest to krótkotrwałe (≤ 30 dni). Dodatkowo niekorzystny profil skutków ubocznych wyklucza długotrwałe stosowanie.

Pilnie potrzebne są nowe, alternatywne terapie, aby opanować tę przewlekłą i wyniszczającą chorobę. Immunomodulacja ukierunkowana na składnik typu 2 choroby za pomocą przeciwciał monoklonalnych ukierunkowanych na różne aspekty szlaku typu 2 ma potencjalne zastosowanie w tej dziedzinie, przy czym jako terapię zaproponowano blokery receptorów zarówno anty-IL5, jak i anty-IL4/IL13. Badacze uważają, że Dupilumab podawany w fazie rekonwalescencji po ESS może stanowić dodatkową opcję leczenia CRS.

Populacja: Zrekrutowanych zostanie trzydziestu sześciu (36) pacjentów z CRSwNP przechodzących operację rewizyjną z powodu nawrotu CRSwNP, zarówno z astmą, jak i bez astmy. Pacjenci będą rekrutowani z listy pacjentów planowanych lub oczekujących na operację, zgodnie ze zwykłymi klinicznymi kryteriami niedrożności, braku węchu, nawracających infekcji lub trudności z kontrolą astmy. Kryteria wykluczenia obejmują powikłania miejscowe, takie jak śluzówki i nowotwory, choroby ogólnoustrojowe, w tym sarkoidozę, EGPA (ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń), zespół Churga-Straussa, niedobór odporności, mukowiscydoza lub nowotwór w wywiadzie (z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego) w przeszłości dwa lata.

Pacjenci będą jednorodni pod względem symptomatologii motywującej do operacji. W tym rzeczywistym doświadczeniu stosowania Dupilumabu pacjenci zostaną wybrani na podstawie kryteriów zwykle stosowanych przez klinicystów i pacjentów. Rozmiar polipa będzie musiał być co najmniej umiarkowany.

Badacze zapewnią jednorodność pacjentów poprzez:

i) Stosowanie ustandaryzowanych, opublikowanych kryteriów definiowania pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia nawrotu choroby po ESS (Nader ME, 2009).

ii) Wykorzystanie pacjentów z wyższym ryzykiem niepowodzenia poprzez ograniczenie badania do pacjentów, którzy przeszli co najmniej jeden wcześniejszy ESS.

iii) Określenie minimalnej wielkości polipów wynoszącej co najmniej 2 na stronę (z czteropunktowej skali) w skali Lilleholdta.

iv) Rygorystyczne kryteria wykluczenia wykluczą polipy wtórne do niedoboru odporności lub powszechnych wcześniej istniejących zaburzeń genetycznych.