Dupilumab för förebyggande av återfall av CRSwNP efter ESS

Kronisk rhinosinusit (CRS) drabbar uppskattningsvis en av fjorton (7%) kanadensare, vilket gör det till en av de vanligaste inflammatoriska sjukdomarna. De mänskliga och ekonomiska kostnaderna för CRS är betydande. Patienter som drabbats av kronisk bihålesjukdom lider av huvudvärk, ansiktssmärtor och bihåleinfektioner och upplever en minskad livskvalitet (QOL). Sjukdomen har ett förlängt förlopp och är ofta resistent mot medicinsk behandling.

Nuvarande terapeutiska strategier involverar en kombination av nasala sköljningar, kortikosteroider och antibiotika. Tyvärr är dessa sällan botande och väcker farhågor angående säkerhet. Oral kortikosteroidbehandling kan leda till allvarliga kort- och långtidsbiverkningar inklusive diabetes, frakturer, psykos, depression, glaukom och grå starr. Överanvändning av antibiotika är en viktig drivkraft för utveckling av antibiotikaresistens, och antibiotikaanvändning hos människor i Kanada tros bidra väsentligt till detta.

I avsaknad av svar på medicinsk terapi är endoskopisk sinuskirurgi indikerad. Operationer för CRS är bland de vanligaste, med över 400 000 operationer för CRS som utförs årligen i USA och ytterligare 40 000 årligen i Kanada. Framgången är dock inte enhetlig och en hög andel patienter kommer att fortsätta att visa tecken och symtom på sjukdomen. Även vid behandling med en topikal intranasal kortikosteroid observeras endoskopiska tecken på återfall snabbt efter endokopisk sinuskirurgi (ESS) (Stjärne, 2009). I en studie som jämförde topikalt mometason via konventionell nässpray med placebo, var mediantiden till återfall 173 respektive 61 dagar för mometason- respektive placebogruppen. Detta kan förbättras genom att använda en mer effektiv form av distribution, såsom att använda budesonid-irrigationer som förbättrar avsättningen av steroider i sinushålorna. I en retrospektiv analys av vår grupp begränsad till en mer allvarligt sjuk grupp med högre risk för återfall, visade 33 % av försökspersonerna fortfarande tecken på endoskopiskt återfall vid 4 månader efter operationen (Maniakis, 2014).

Endoskopisk sinuskirurgi kan vara utmanande för patient och kirurg, med risken för komplikationer från trauma till intilliggande strukturer ökad med omfattningen av sjukdomen och blödning vid tidpunkten för operationen, vilket minskar blödningen. Dessutom, trots riskerna med ESS, är återfall efter ESS en mycket viktig fråga eftersom det är snabbt och nästan allmänt förekommande.

Patienter som är resistenta mot operation genererar en individuell kostnad som uppskattas till 10 077 USD/år (Rudmik, 2014). Ytterligare terapeutiska alternativ för dessa patienter är för närvarande begränsade och dessa patienter är för närvarande dömda att fortsätta att lida trots upprepade anfall av antibiotika och operationer, där patienten och samhället bär riskerna och kostnaderna för terapierna. Med tanke på frekvensen, den mänskliga och ekonomiska bördan av refraktär CRS, och bristerna i effektivitet och negativa effekter av nuvarande terapier, är nya vägar för terapi för CRS brådskande nödvändiga. Att identifiera nya strategier kommer att kräva en bättre förståelse av den underliggande sjukdomsprocessen och identifiering av nya terapeutiska mål.

Återfall av kronisk rhinosinusit med näspolyper (CRSwNP) efter operation är svår att förutsäga, och den eller de underliggande mekanismerna är ännu inte väl etablerade. Emellertid tros immundysfunktion med överskott av typ 2-inflammation, förändringar i barriärfunktion och dysbiotiska mikrobiomförändringar spela möjliga roller, som kan vara måltavla av dupilumab. Rollen av typ 2-inflammation i CRSwNP är väl accepterad, med eosinofilen beskriven som en karakteristisk egenskap hos CRSwNP. Emellertid har eosinofilens roll i utvecklingen av sjukdomar ifrågasatts eftersom en nyligen genomförd prövning av en liten molekyllösning riktad mot eosinofilen visade effektiv eliminering av eosinofiler i polyper, men ingen effekt på symtom eller näspolypstorlek. Däremot har Dupilumab, som riktar sig till interleukin-4/interleukin-13 (IL4/IL13) cytokiner uppströms om IL5, nyligen visat i en klinisk fas 3-studie att det minskade symtom och objektiva index för polypstorlek och inflammation i CRS. Även om molekylära mekanismer för detta återstår att fastställa, är detta parallellt med effektiviteten av andra störningar där typ 2-inflammation är central, såsom atopisk dermatit och astma.

Hur en typ 2-fenotyp predisponerar för utveckling av sinussjukdom är okänt men representerar förmodligen en multifaktoriell process. Under de senaste två decennierna har forskare postulerat att giftiga produkter från degranulering av eosinofili skadade lokala strukturer, vilket ledde till epitelbrott och områden med blottat epitel. Utredarna förstår nu att pro-inflammatoriska Th2-cytokiner också är inblandade i epitelbarriärdysfunktion. Dessa utsöndras inte nödvändigtvis från eosinofilerna, vilket innebär att eosinofilen är en nedströmsmarkör för den inflammatoriska processen snarare än den primära effektorcellen. IL4/1L13 har varit inblandad i epitelbarriärdysfunktion. I en serie av in vitro-experiment visade Wise et al att administrering av IL4 till en epitelcell uppvuxen i ett luft-vätskegränssnitt ökade epitelbarriärpermeabiliteten dramatiskt. Intressant nog vändes detta av anti-IL4. Anmärkningsvärt är att detta inträffade i frånvaro av eosinofiler i mediet, vilket bekräftar att dessa effekter kan inträffa oberoende av eosinofil närvaro.

Epitelbarriären tros också spela en nyckelroll i CRS. Respons på vävnadsskada en nyckelfaktor i utvecklingen av CRS. I CRS är epitelreparationen försenad och dysfunktionell. Denna försenade eller olämpliga regenerering av sinus epitel och slemhinna gynnar ihållande eller förvärvande av en förändrad mikrobiell flora, eller mikrobiom, som sedan ytterligare bidrar till sjukdomsprocessen. Firmicutes såsom Staphylococcus Aureus och Staphylococcus epidermidis, förekommer på ett något ömsesidigt uteslutande sätt. Denna nya flora kan också förvärra en polarisering av typ 2-fenotypen som är karakteristisk för CRSwNP hos kaukasier.

Det kan vara möjligt att störa inflammation, epitelregenerering och reparation och mikrobiomsammansättning under läkning efter operation genom att modulera typ 2-inflammation. Tidiga maxillära sinusstudier på kanin dokumenterade bildandet av polypoida strukturer i bihålorna efter slemhinnetrauma inducerat med en cytologiborste eller efter introduktion av respiratoriska patogener, med de allvarligaste exemplen efter samtidig administrering av båda. Kortikosteroider administrerade postoperativt eliminerade polypbildning efter skada i denna modell. Emellertid bildas eosinofila polyper av typ 2 endast om djuret tidigare har blivit sensibiliserat för att utveckla allergi, vilket tyder på att typ 2-förskjutningen är inblandad i utvecklingen av näspolyper. Hur typ 2-miljön bidrar till sjukdomsutveckling är fortfarande okänt men kan antingen vara direkt, via den toxiska effekten av giftiga eosinofila granuler, eller indirekt, genom att inducera en immunomissiv miljö som underlättar bakteriell kolonisering och persistens. T En förståelse för hur fel i ESS för CRSwNP utvecklas kan extrapoleras från ovanstående experimentella resultat. Avlägsnande av sjuk vävnad under ESS debriderar och tar bort innevarande inflammatoriska celler och bakterier och ger en miljö som nu kan formas av positiva eller negativa influenser. Detta "återfödelse"-koncept populärt nyligen av Bachert et al som "omstart"-proceduren där sjukt sinus-epitel avlägsnas kirurgiskt för att ersättas av "friska" celler. Dessa nya celler regenereras dock från pluripotentiella progenitorceller (basalceller, "stamcellen" i andningsslemhinnan) som kan ha epigenetisk prägling, eller annars kan ihållande bakterier övergå till typ 2-miljö. Genom att förhindra eller störa dessa influenser under de kritiska stegen i reparationsprocessen tror forskarna att de kan återskapa ett robust epitel med intakta barriär- och signalfunktioner, vilket attraherar normala bostadskommensals och en "normal" immunstatus. Eftersom alla inflammatoriska och infektiösa stimulanser har tagits bort och inte bara ligger vilande, är det vidare teorier om att detta kan ge förändringar som återupprättar normaliteten och förhindrar att sjukdomen återkommer. Sammantaget tyder ovanstående fynd på att en typ 2-skevning av sjukdomsprocessen vid tidpunkten för operationen försvårar operationen, påverkar läkningen negativt och bidrar till utvecklingen och beständigheten av CRS på flera sätt, vilket markerar det som ett utmärkt mål för terapeutisk behandling. intervention.

Att hantera typ 2-inflammation under upplösningsfasen är således ett intressant koncept som hittills har plågats av praktiska svårigheter. Kortikosteroider har historiskt sett varit stöttepelaren i behandlingen för denna sjukdom med tanke på den frekventa förekomsten av typ 2-inflammation och samband med astma. Guldstandarden för CRSwNP-hantering, en kort skur av oralt prednison, har en snabb effekt på minskning av polypstorlek och lindring av symtom, men detta är kortvarigt (≤ 30 dagar). Dessutom utesluter den ogynnsamma biverkningsprofilen långvarig användning.

Nya alternativa terapier krävs akut för att hantera denna kroniska och försvagande sjukdom. Immunmodulering riktad mot typ 2-komponenten av sjukdomen med användning av monoklonala antikroppar riktade mot olika aspekter av typ 2-vägen har en potentiell användning inom detta område, med både anti-IL5- och anti-IL4/IL13-receptorblockerare som föreslås som terapi. Utredarna tror att Dupilumab administrerat under konvalescentfasen efter ESS kan utgöra ett ytterligare behandlingsalternativ för CRS.

Population: Trettiosex (36) patienter med CRSwNP som genomgår en revisionsoperation för återfall av CRSwNP, både med och utan astma, kommer att rekryteras. Patienter kommer att rekryteras från listan över patienter som är planerade till eller väntar på operation, enligt vanliga kliniska kriterier för obstruktion, anosmi, återkommande infektioner eller svårigheter med kontroll av astma. Uteslutningskriterier inkluderar lokala komplikationer såsom mucoceles och tumörer, underliggande systemiska störningar, inklusive sarkoidos, EGPA (eosinofil granulomatos med polyangiit), Churg-Strauss syndrom, immunbrist, cystisk fibros eller en historia av neoplasi inom cellen (exklusive karcinom) två år.

Patienterna kommer att vara homogena när det gäller deras symptomatologi som motiverar operationen. I denna verkliga erfarenhet av användning av Dupilumab kommer patienter att väljas ut i termer av kriterier som vanligtvis används av läkare och patienter. Polypstorleken måste vara minst måttlig.

Utredarna kommer att säkerställa homogenitet hos patienter genom att:

i) Använda standardiserade, publicerade kriterier för definition av patienter med hög risk att uppleva ett återfall efter ESS (Nader ME, 2009).

ii) Användning av patienter med högre risk för misslyckande genom att begränsa studien till patienter som har genomgått minst en tidigare ESS.

iii) Ange en minimal polypstorlek på minst 2 per sida (av en fyragradig skala) på en Lilleholdt-skala.

iv) Rigorösa uteslutningskriterier kommer att utesluta polyper sekundära till immunbrist eller vanliga redan existerande genetiska störningar.