Dupilumab for forebygging av tilbakefall av CRSwNP etter ESS

Kronisk rhinosinusitt (CRS) rammer anslagsvis én av fjorten (7 %) kanadiere, noe som gjør det til en av de hyppigste inflammatoriske sykdommene. De menneskelige og økonomiske kostnadene ved CRS er betydelige. Pasienter med kronisk bihulesykdom lider av hodepine, ansiktssmerter og bihulebetennelser, og opplever redusert livskvalitet (QOL). Sykdommen har et langvarig forløp og er ofte resistent mot medisinsk behandling.

Nåværende terapeutiske strategier involverer en kombinasjon av neseskylling, kortikosteroider og antibiotika. Dessverre er disse sjelden helbredende og vekker bekymringer angående sikkerhet. Oral kortikosteroidbehandling kan føre til alvorlige kort- og langsiktige bivirkninger, inkludert diabetes, brudd, psykose, depresjon, glaukom og grå stær. Overbruk av antibiotika er en viktig drivkraft for utvikling av antibiotikaresistens, og antibiotikabruk hos mennesker i Canada antas å bidra betydelig til dette.

I fravær av respons på medisinsk terapi, er endoskopisk sinuskirurgi indisert. Operasjoner for CRS er blant de mest utførte, med over 400 000 operasjoner for CRS utført årlig i USA og ytterligere 40 000 årlig i Canada. Suksessen er imidlertid ikke ensartet og en høy prosentandel av pasientene vil fortsette å manifestere tegn og symptomer på sykdommen. Selv når det behandles med et topisk intranasal kortikosteroid, observeres endoskopiske tegn på tilbakefall raskt etter endokopisk sinuskirurgi (ESS) (Stjärne, 2009). I en studie som sammenlignet topisk mometason via konvensjonell nesespraydispenser med placebo, var median tid til tilbakefall 173 og 61 dager for henholdsvis mometason- og placebogruppene. Dette kan forbedres ved bruk av en mer effektiv distribusjonsform, for eksempel bruk av budesonid-irrigasjoner som forbedrer avsetningen av steroider i sinushulene. I en retrospektiv analyse av vår gruppe begrenset til en mer alvorlig syk gruppe med høyere risiko for tilbakefall, viste 33 % av forsøkspersonene fortsatt tegn på endoskopisk tilbakefall 4 måneder etter operasjonen (Maniakis, 2014).

Endoskopisk bihulekirurgi kan være utfordrende for pasient og kirurg, med risiko for komplikasjoner fra traumer til tilstøtende strukturer økt med omfanget av sykdom og blødning på tidspunktet for operasjonen, noe som reduserer blødningen. I tillegg, til tross for risikoen ved ESS, representerer gjentakelse etter ESS et svært viktig problem siden det er raskt og nesten allestedsnærværende.

Pasienter som er motstandsdyktige mot kirurgi genererer en individuell kostnad anslått til $10 077/år (Rudmik, 2014). Ytterligere terapeutiske alternativer for disse pasientene er for tiden begrenset, og disse pasientene er for tiden dømt til å fortsette å lide til tross for gjentatte anfall av antibiotika og operasjoner, med pasienten og samfunnet som bærer risikoen og kostnadene ved terapier. Gitt hyppigheten, den menneskelige og økonomiske byrden av ildfast CRS, og manglene i effektivitet og uønskede effekter av nåværende terapier, er nye terapiveier for CRS påtrengende. Å identifisere nye strategier vil kreve en bedre forståelse av den underliggende sykdomsprosessen og identifisering av nye terapeutiske mål.

Kronisk rhinosinusitt med nesepolypper (CRSwNP) tilbakefall etter operasjon er vanskelig å forutsi, og den(e) underliggende mekanismen(e) er ennå ikke godt etablert. Imidlertid antas immundysfunksjon med overflødig type 2-betennelse, endringer i barrierefunksjon og dysbiotiske mikrobiomendringer alle å spille mulige roller, som kan være målrettet av dupilumab. Rollen til type 2-betennelse i CRSwNP er godt akseptert, med eosinofil beskrevet som et karakteristisk trekk ved CRSwNP. Imidlertid har eosinofilens rolle i utviklingen av sykdom blitt stilt spørsmål ved siden en nylig utprøving av en løsning med små molekyler rettet mot eosinofilen viste effektiv clearance av eosinofiler i polypper, men ingen effekt på symptomer eller nesepolyppstørrelse. I motsetning til dette har Dupilumab, som retter seg mot interleukin-4/interleukin-13 (IL4/IL13) cytokiner oppstrøms for IL5, nylig vist i en fase 3 klinisk studie at det reduserte symptomer og objektive indekser for polyppstørrelse og betennelse i CRS. Mens molekylære mekanismer for dette gjenstår å bestemme, er dette parallell med effektiviteten til andre lidelser der type 2-betennelse er sentral, som atopisk dermatitt og astma.

Hvordan en type 2-fenotype predisponerer for utvikling av bihulesykdom er ukjent, men representerer sannsynligvis en multifaktoriell prosess. De siste to tiårene har forskere postulert at giftige produkter fra degranulering av eosinofili skadet lokale strukturer som fører til epitelbrudd og områder med blottet epitel. Etterforskerne forstår nå at pro-inflammatoriske Th2-cytokiner også er involvert i epitelbarrieredysfunksjon. Disse utskilles ikke nødvendigvis fra eosinofilene, noe som impliserer eosinofilen som en nedstrøms markør for den inflammatoriske prosessen, snarere enn den primære effektorcellen. IL4/1L13 har vært implisert i epitelbarrieredysfunksjon. I en serie in vitro-eksperimenter viste Wise et al at administrering av IL4 til en epitelcelle oppdratt i en luft-væske-grensesnitt, økte epitelbarrierepermeabiliteten dramatisk. Interessant nok ble dette reversert av anti-IL4. Bemerkelsesverdig er at dette skjedde i fravær av eosinofiler i mediet, noe som bekrefter at disse effektene kan oppstå uavhengig av eosinofil tilstedeværelse.

Epitelbarrieren antas også å spille en nøkkelrolle i CRS. Respons på vevsskade en nøkkelfaktor i utviklingen av CRS. I CRS er epitelreparasjon forsinket og dysfunksjonell. Denne forsinkede eller uhensiktsmessige regenereringen av sinusepitelet og slimhinnen favoriserer persistens eller oppkjøp av en ulik mikrobiell flora, eller mikrobiom, som så ytterligere bidrar til sykdomsprosessen. Firmicutes som Staphylococcus Aureus og Staphylococcus epidermidis finnes på en noe gjensidig utelukkende måte. Denne nye floraen kan også forverre en polarisering av type 2-fenotypen som er karakteristisk for CRSwNP hos kaukasiere.

Det kan være mulig å forstyrre betennelse, epitelregenerering og reparasjon og mikrobiomsammensetning under tilheling etter kirurgi ved å modulere type 2 betennelse. Tidlige studier av maxillær sinus hos kaniner dokumenterte dannelse av polypoide strukturer i bihulene etter slimhinnetraume indusert med en cytologibørste eller etter introduksjon av respiratoriske patogener, med de mest alvorlige eksemplene etter samtidig administrering av begge. Kortikosteroider administrert postoperativt eliminerte polyppdannelse etter skade i denne modellen. Imidlertid dannes eosinofile polypper av type 2 bare hvis dyret tidligere har blitt sensibilisert for å utvikle allergi, noe som tyder på at type 2-skiftet er involvert i utviklingen av nesepolypper. Hvordan type 2-miljøet bidrar til sykdomsutvikling forblir ukjent, men kan enten være direkte, via den toksiske effekten av toksiske av eosinofile granuler, eller indirekte, ved å indusere et immunopermissivt miljø som letter bakteriell kolonisering og utholdenhet. T En forståelse av hvordan feil i ESS for CRSwNP utvikler seg kan ekstrapoleres fra de ovennevnte eksperimentelle funnene. Fjerning av sykt vev under ESS debriderer og fjerner inneværende inflammatoriske celler og bakterier og gir et miljø som nå kan formes av positive eller negative påvirkninger. Dette "gjenfødelse"-konseptet ble nylig populært av Bachert et al som "omstart"-prosedyren der sykt sinus-epitel fjernes kirurgisk for å bli erstattet av "friske" celler. Imidlertid regenererer disse nye cellene fra pluripotensielle stamceller (basalceller, "stamcellen" i luftveisslimhinnen) som kan ha epigenetisk preg, ellers kan vedvarende bakterier kondisjoneres til Type 2-miljø. Ved å forhindre eller forstyrre disse påvirkningene under de kritiske trinnene i reparasjonsprosessen, tror etterforskerne at de kan være i stand til å regenerere et robust epitel med intakte barriere- og signalfunksjoner, som tiltrekker seg normale boligkommensaler og en "normal" immunstatus. Ettersom all inflammatorisk og smittsom stimulus er fjernet, og ikke bare ligger i dvale, er det videre teoretisert at dette kan gi endringer som gjenoppretter normaliteten og forhindrer tilbakefall av sykdom. Til sammen antyder funnene ovenfor at en type 2-forskyvning av sykdomsprosessen ved operasjonen gjør operasjonen vanskeligere, påvirker helbredelsen negativt og bidrar til utviklingen og vedvarende CRS på flere måter, og markerer det som et utmerket mål for terapeutisk behandling. innblanding.

Håndtering av type 2-betennelse i oppløsningsfasen er derfor et interessant konsept som til nå har vært plaget av praktiske vanskeligheter. Kortikosteroider har historisk sett vært bærebjelken i behandlingen for denne sykdommen gitt den hyppige tilstedeværelsen av type 2-betennelse og assosiasjon med astma. Gullstandarden for CRSwNP-behandling, et kort utbrudd av oral prednison, har en rask effekt på reduksjon av polyppstørrelse og lindring av symptomer, men dette er av kort varighet (≤ 30 dager). I tillegg utelukker den ugunstige bivirkningsprofilen langvarig bruk.

Nye alternative terapier er presserende nødvendig for å håndtere denne kroniske og svekkende sykdommen. Immunmodulering rettet mot type 2-komponenten av sykdommen ved bruk av monoklonale antistoffer rettet mot forskjellige aspekter av Type 2-veien har en potensiell bruk i dette området, med både anti-IL5- og anti-IL4/IL13-reseptorblokkere foreslått som terapi. Etterforskerne mener at Dupilumab administrert i post-ESS-rekonvalesensfasen kan representere et ekstra behandlingsalternativ for CRS.

Populasjon: Trettiseks (36) pasienter med CRSwNP som gjennomgår en revisjonsoperasjon for residiv av CRSwNP, både med og uten astma, vil bli rekruttert. Pasienter vil bli rekruttert fra listen over pasienter som er planlagt til eller venter på operasjon, i henhold til vanlige kliniske kriterier for obstruksjon, anosmi, tilbakevendende infeksjoner eller problemer med å kontrollere astma. Eksklusjonskriterier inkluderer lokale komplikasjoner som slimhinner og svulster, underliggende systemiske lidelser, inkludert sarkoidose, EGPA (eosinofil granulomatose med polyangiitt), Churg-Strauss syndrom, immunsvikt, cystisk fibrose eller en historie med neoplasi (eksklusive basoceller) to år.

Pasientene vil være homogene når det gjelder symptomatologi som motiverer operasjonen. I denne virkelige opplevelsen av bruk av Dupilumab, vil pasienter bli valgt ut fra kriterier som vanligvis brukes av klinikere og pasienter. Polyppens størrelse må være minst moderat.

Etterforskerne vil sikre homogenitet hos pasienter ved å:

i) Bruk av standardiserte, publiserte kriterier for definisjon av pasienter med høy risiko for å oppleve residiv etter ESS (Nader ME, 2009).

ii) Bruk av pasienter med høyere risiko for svikt ved å begrense studien til pasienter som har gjennomgått minst én tidligere ESS.

iii) Fastsettelse av en minimal polyppstørrelse på minst 2 per side (av en firepunkts skala) på en Lilleholdt-skala.

iv) Strenge eksklusjonskriterier vil ekskludere polypper sekundært til immunsvikt eller vanlige allerede eksisterende genetiske lidelser.