ESS後のCRSwNP再発予防のためのデュピルマブ

慢性副鼻腔炎 (CRS) は、推定 14 人に 1 人 (7%) のカナダ人が罹患しており、最も頻度の高い炎症性疾患の 1 つとなっています。 CRS の人的および経済的コストは相当なものです。 慢性副鼻腔炎の患者さんは、頭痛、顔面痛、副鼻腔感染症に悩まされ、生活の質（QOL）が低下します。この病気は経過が長く、治療に抵抗することが多い病気です。

現在の治療戦略には、鼻洗浄、コルチコステロイド、および抗生物質の組み合わせが含まれます。 残念ながら、これらが治癒することはめったになく、安全性に関する懸念が生じます. 経口コルチコステロイド療法は、糖尿病、骨折、精神病、うつ病、緑内障、白内障などの深刻な短期および長期の副作用を引き起こす可能性があります。 抗生物質の過剰使用は、抗生物質耐性の発生の主要な要因であり、カナダでのヒトへの抗生物質の使用は、これに大きく寄与していると考えられています.

薬物療法に反応がない場合は、内視鏡下副鼻腔手術が適応となります。 CRS の手術は最も一般的に行われている手術の 1 つで、米国では年間 40 万件以上、カナダでは年間 4 万件以上の CRS 手術が行われています。 しかし、成功は一様ではなく、高い割合の患者が病気の徴候や症状を示し続けます。 局所鼻腔内コルチコステロイドで管理した場合でも、内視鏡下副鼻腔手術 (ESS) 後、再発の内視鏡的徴候が急速に観察されます (Stjärne, 2009)。 従来の鼻スプレー ディスペンサーによる局所モメタゾンとプラセボを比較した試験では、再発までの時間の中央値は、モメタゾンとプラセボのグループでそれぞれ 173 日と 61 日でした。 これは、副鼻腔内のステロイドの沈着を改善するブデソニド洗浄を使用するなど、より効果的な分布形態を使用することによって改善される可能性があります. 再発のリスクがより高い重度の病気のグループに限定された私たちのグループのレトロスペクティブ分析では、被験者の33％が手術後4か月の時点で内視鏡的再発の兆候を示していました（Maniakis、2014）.

副鼻腔内視鏡手術は、患者と外科医にとって困難な場合があり、外傷から隣接する構造への合併症のリスクが、疾患の程度と手術時の出血によって増加し、出血が減少します。 さらに、ESS のリスクにもかかわらず、ESS 後の再発は非常に重要な問題です。

手術に抵抗性を示す患者は、年間 10,077 ドルと見積もられる個々の費用を発生させます (Rudmik、2014 年)。 これらの患者のための追加の治療オプションは現在限られており、患者と社会が治療のリスクと費用を負担し、抗生物質と手術の繰り返しにもかかわらず、これらの患者は現在苦しみ続ける運命にある. 難治性 CRS の頻度、人的および経済的負担、および現在の治療法の有効性と副作用の不足を考えると、CRS の新しい治療法が緊急に必要とされています。 新しい戦略を特定するには、根底にある疾患プロセスをよりよく理解し、新しい治療標的を特定する必要があります。

手術後の鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎 (CRSwNP) の再発は予測が難しく、根本的なメカニズムはまだ十分に確立されていません。 しかし、過剰な 2 型炎症を伴う免疫機能障害、バリア機能の変化、および腸内細菌叢の変化はすべて、デュピルマブの標的となる可能性のある役割を果たすと考えられています。 CRSwNP における 2 型炎症の役割は広く受け入れられており、好酸球は CRSwNP の特徴として説明されています。 しかし、好酸球を標的とする低分子溶液の最近の試験では、ポリープ中の好酸球の効果的なクリアランスが示されましたが、症状や鼻ポリープのサイズには影響がなかったため、疾患の発症における好酸球の役割は疑問視されています。 対照的に、IL5 の上流にあるインターロイキン 4/インターロイキン 13 (IL4/IL13) サイトカインを標的とするデュピルマブは、最近の第 3 相臨床試験で、CRS のポリープ サイズと炎症の症状と客観的指標を減少させることが示されました。 これの分子メカニズムはまだ決定されていませんが、これは、アトピー性皮膚炎や喘息など、2型炎症が中心である他の障害の有効性と類似しています.

タイプ 2 表現型が副鼻腔疾患の発症の素因となる仕組みは不明ですが、おそらく多因子プロセスを表しています。 過去 20 年間、研究者は、好酸球増多症の脱顆粒からの有毒生成物が局所構造を損傷し、上皮の破損や露出した上皮の領域につながると仮定してきました。 研究者は現在、炎症誘発性 Th2 サイトカインも上皮バリア機能障害に関与していることを理解しています。 これらは必ずしも好酸球から分泌されるとは限らず、一次エフェクター細胞ではなく、好酸球が炎症プロセスの下流マーカーであることを示唆しています。 IL4/1L13 は、上皮バリア機能障害に関与しています。 一連の in vitro 実験で、Wise らは、気液界面で発生した上皮細胞に IL4 を投与すると、上皮バリアの透過性が劇的に増加することを実証しました。 興味深いことに、これは抗 IL4 によって逆転しました。 注目すべきは、これが培地中に好酸球の非存在下で発生したことであり、これらの効果は好酸球の存在とは無関係に発生する可能性があることを確認しています。

上皮バリアも CRS で重要な役割を果たしていると考えられています。 組織損傷への応答は、CRS の発症における重要な要因です。 CRS では、上皮修復が遅れ、機能不全になります。 この副鼻腔上皮および粘膜の再生の遅延または不適切な再生は、異常な微生物フローラまたはマイクロバイオームの持続または獲得に有利に働き、さらに疾患プロセスに寄与します。 黄色ブドウ球菌や表皮ブドウ球菌などの Firmicutes は、相互に排他的な形で存在します。 この新しいフローラは、白人の CRSwNP に特徴的なタイプ 2 表現型の分極化を悪化させる可能性もあります。

2型炎症を調節することにより、手術後の治癒中の炎症、上皮の再生と修復、およびマイクロバイオームの組成を妨げることができる可能性があります. 初期のウサギ上顎洞研究では、細胞学ブラシで誘発された粘膜外傷または呼吸器病原体の導入後の副鼻腔におけるポリープ構造の形成が記録されており、最も深刻な例は両方の同時投与後のものでした。 手術後に投与されたコルチコステロイドは、このモデルにおける損傷後のポリープ形成を排除した。 ただし、タイプ 2 型の好酸球性ポリープは、動物が以前にアレルギーを発症するように感作されている場合にのみ形成され、タイプ 2 シフトが鼻ポリープの発症に関与していることを示唆しています。 2型環境がどのように疾患の発症に寄与するかは不明のままですが、好酸球顆粒の毒性の毒性効果を介して直接的に、または細菌のコロニー形成と持続を促進する免疫許容環境を誘導することにより間接的に関与している可能性があります. T CRSwNP の ESS の障害がどのように発生するかについての理解は、上記の実験結果から推定される可能性があります。 ESS 中の病変組織の除去は、内在する炎症細胞および細菌を創面切除および除去し、正または負の影響によって形作られる環境を提供します。 この「再生」の概念は、病気の副鼻腔上皮を外科的に除去して「健康な」細胞に置き換える「再起動」手順として、最近 Bachert らによって一般化されました。 しかし、これらの新しい細胞は、多能性前駆細胞 (基底細胞、呼吸器粘膜の「幹細胞」) から再生し、エピジェネティックな刷り込みがあるか、持続性細菌がタイプ 2 環境に順応する可能性があります。 修復プロセスの重要な段階でこれらの影響を防止または干渉することにより、研究者は、正常な常在共生生物を引き付け、「正常な」免疫状態を引き寄せる、無傷のバリア機能とシグナル伝達機能を備えた堅牢な上皮を再生できる可能性があると考えています。 すべての炎症性および感染性の刺激が取り除かれ、単に休眠状態にあるわけではないため、正常な状態を再確立し、病気の再発を防ぐ変化が生じる可能性があるとさらに理論化されています. まとめると、上記の調査結果は、手術時の疾患プロセスのタイプ 2 の歪みが手術をより困難にし、治癒に悪影響を及ぼし、複数の方法で CRS の発生と持続に寄与し、CRS を治療の優れた標的としてマークすることを示唆しています。介入。

したがって、消散期に 2 型炎症を管理することは、これまで実際的な困難に悩まされてきた興味深い概念です。 コルチコステロイドは歴史的に、2型炎症の頻繁な存在と喘息との関連を考慮して、この疾患の治療の主力でした. CRSwNP 管理のゴールド スタンダードである経口プレドニゾンの短期間のバーストは、ポリープ サイズの縮小と症状の軽減に急速な効果がありますが、これは短期間 (30 日以内) です。 さらに、好ましくない副作用プロファイルにより、長期使用が妨げられます。

この慢性的な衰弱性疾患を管理するには、新しい代替療法が緊急に必要です。 2 型経路のさまざまな側面を標的とするモノクローナル抗体を使用した疾患の 2 型成分を標的とする免疫調節は、抗 IL5 受容体遮断薬と抗 IL4/IL13 受容体遮断薬の両方が治療法として提案されているため、この分野で使用される可能性があります。 研究者らは、ESS 後の回復期にデュピルマブを投与することは、CRS の追加の治療オプションとなる可能性があると考えています。

人口：喘息の有無にかかわらず、CRSwNPの再発のための再手術を受けているCRSwNP患者36人が募集されます。 患者は、閉塞、無嗅覚症、再発性感染症または喘息のコントロール困難の通常の臨床基準に従って、手術予定または待機中の患者のリストから募集される。 除外基準には、粘液嚢胞や腫瘍などの局所合併症、サルコイドーシス、EGPA（多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症）、Churg-Strauss症候群、免疫不全、嚢胞性線維症、または過去の腫瘍形成（基底細胞癌を除く）を含む基礎となる全身性障害が含まれます2年。

患者は、手術の動機となる症状に関して同質である。 デュピルマブ使用のこの現実世界での経験では、臨床医と患者が通常使用する基準に基づいて患者が選択されます。 ポリープのサイズは、少なくとも中程度である必要があります。

治験責任医師は、以下によって患者の均一性を確保します。

i) ESS 後に再発を経験するリスクが高い患者を定義するために、標準化され公開された基準を使用する (Nader ME, 2009)。

ii) 少なくとも 1 回の以前に ESS を受けた患者に研究を制限することにより、失敗のリスクがより高い患者を使用する。

iii) Lilleholdt スケールで (4 点スケールから) 片側あたり少なくとも 2 個の最小ポリープ サイズを規定する。

iv) 厳密な除外基準により、免疫不全または一般的な既存の遺伝性疾患に続発するポリープが除外されます。