Dupilumab pour la prévention de la récidive de CRSwNP après ESS

La rhinosinusite chronique (SRC) touche environ un Canadien sur quatorze (7 %), ce qui en fait l'une des maladies inflammatoires les plus fréquentes. Le coût humain et économique des CRS est considérable. Les patients atteints de maladie chronique des sinus souffrent de maux de tête, de douleurs faciales et d'infections des sinus, et ont une qualité de vie (QOL) réduite. La maladie a une évolution prolongée et est souvent résistante au traitement médical.

Les stratégies thérapeutiques actuelles impliquent une combinaison d'irrigations nasales, de corticoïdes et d'antibiotiques. Malheureusement, ceux-ci sont rarement curatifs et soulèvent des inquiétudes quant à la sécurité. La corticothérapie orale peut entraîner des effets indésirables graves à court et à long terme, notamment le diabète, les fractures, la psychose, la dépression, le glaucome et la cataracte. L'utilisation excessive d'antibiotiques est un moteur majeur du développement de la résistance aux antibiotiques, et l'on pense que l'utilisation d'antibiotiques chez les humains au Canada y contribue de manière significative.

En l'absence de réponse au traitement médical, la chirurgie endoscopique des sinus est indiquée. Les opérations pour le SRC sont parmi les plus courantes, avec plus de 400 000 interventions chirurgicales pour le SRC réalisées chaque année aux États-Unis et 40 000 autres au Canada. Cependant, le succès n'est pas uniforme et un pourcentage élevé de patients continueront à manifester des signes et des symptômes de la maladie. Même lorsqu'ils sont pris en charge avec un corticostéroïde intranasal topique, des signes endoscopiques de récidive sont observés rapidement après une chirurgie endoscopique des sinus (ESS) (Stjärne, 2009). Dans un essai comparant la mométasone topique via un vaporisateur nasal conventionnel à un placebo, le délai médian de rechute était de 173 et 61 jours pour les groupes mométasone et placebo, respectivement. Cela peut être amélioré par l'utilisation d'une forme de distribution plus efficace, telle que l'utilisation d'irrigations au budésonide qui améliorent le dépôt de stéroïdes dans les cavités des sinus. Dans une analyse rétrospective de notre groupe limité à un groupe plus gravement atteint et à risque plus élevé de récidive, 33 % des sujets présentaient encore des signes de récidive endoscopique à 4 mois après la chirurgie (Maniakis, 2014).

La chirurgie endoscopique des sinus peut être difficile pour le patient et le chirurgien, le risque de complications d'un traumatisme aux structures adjacentes étant accru par l'étendue de la maladie et les saignements au moment de la chirurgie réduisant les saignements. De plus, malgré les risques d'ESS, la récidive après ESS représente un problème très important car elle est rapide et quasi omniprésente.

Les patients résistants à la chirurgie génèrent un coût individuel estimé à 10 077 $/an (Rudmik, 2014). Les options thérapeutiques supplémentaires pour ces patients sont actuellement limitées et ces patients sont actuellement condamnés à continuer à souffrir malgré des accès répétés d'antibiotiques et de chirurgies, le patient et la société supportant les risques et les coûts des thérapies. Compte tenu de la fréquence, du fardeau humain et économique du SRC réfractaire et des carences d'efficacité et des effets indésirables des thérapies actuelles, de nouvelles voies thérapeutiques pour le SRC sont nécessaires de toute urgence. L'identification de nouvelles stratégies nécessitera une meilleure compréhension du processus pathologique sous-jacent et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

La récidive de la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux (CRSwNP) après la chirurgie est difficile à prévoir et le ou les mécanismes sous-jacents ne sont pas encore bien établis. Cependant, un dysfonctionnement immunitaire avec une inflammation excessive de type 2, des altérations de la fonction de barrière et des modifications du microbiome dysbiotique joueraient tous des rôles possibles, qui pourraient être ciblés par le dupilumab. Le rôle de l'inflammation de type 2 dans le CRSwNP est bien accepté, l'éosinophile étant décrit comme un élément caractéristique du CRSwNP. Cependant, le rôle de l'éosinophile dans le développement de la maladie a été remis en question car un essai récent d'une solution à petite molécule ciblant l'éosinophile a montré une clairance efficace des éosinophiles dans les polypes, mais aucun effet sur les symptômes ou la taille des polypes nasaux. En revanche, Dupilumab, qui cible les cytokines interleukine-4/interleukine-13 (IL4/IL13) en amont de l'IL5, a récemment montré dans un essai clinique de phase 3 qu'il réduisait les symptômes et les indices objectifs de taille des polypes et d'inflammation dans le SRC. Bien que les mécanismes moléculaires restent à déterminer, cela correspond à l'efficacité d'autres troubles où l'inflammation de type 2 est centrale, comme la dermatite atopique et l'asthme.

La façon dont un phénotype de type 2 prédispose au développement de la maladie des sinus est inconnue mais représente probablement un processus multifactoriel. Au cours des deux dernières décennies, les chercheurs ont postulé que les produits toxiques issus de la dégranulation de l'éosinophilie endommageaient les structures locales entraînant des cassures épithéliales et des zones d'épithélium dénudé. Les chercheurs comprennent maintenant que les cytokines pro-inflammatoires Th2 sont également impliquées dans le dysfonctionnement de la barrière épithéliale. Ceux-ci ne sont pas nécessairement sécrétés par les éosinophiles, impliquant l'éosinophile en tant que marqueur en aval du processus inflammatoire, plutôt que la cellule effectrice primaire. IL4/1L13 a été impliqué dans le dysfonctionnement de la barrière épithéliale. Dans une série d'expériences in vitro, Wise et al ont démontré que l'administration d'IL4 à une cellule épithéliale élevée dans une interface air-liquide augmentait considérablement la perméabilité de la barrière épithéliale. Fait intéressant, cela a été inversé par l'anti-IL4. Il est à noter que cela s'est produit en l'absence d'éosinophiles dans le milieu, confirmant que ces effets peuvent se produire indépendamment de la présence d'éosinophiles.

On pense également que la barrière épithéliale joue un rôle clé dans le SRC. La réponse aux lésions tissulaires est un facteur clé dans le développement du SRC. Dans le SRC, la réparation épithéliale est retardée et dysfonctionnelle. Cette régénération retardée ou inappropriée de l'épithélium et de la muqueuse des sinus favorise la persistance ou l'acquisition d'une flore microbienne altérée, ou microbiome, qui contribue ensuite davantage au processus pathologique. Firmicutes tels que Staphylococcus aureus et Staphylococcus epidermidis, présents de manière quelque peu mutuellement exclusive. Cette nouvelle flore peut également exacerber une polarisation du phénotype de type 2 caractéristique du CRSwNP chez les Caucasiens.

Il peut être possible d'interférer avec l'inflammation, la régénération et la réparation épithéliales et la composition du microbiome pendant la guérison après la chirurgie en modulant l'inflammation de type 2. Les premières études sur les sinus maxillaires chez le lapin ont documenté la formation de structures polypoïdes dans les sinus suite à un traumatisme muqueux induit avec une brosse cytologique ou suite à l'introduction d'un pathogène respiratoire, l'exemple le plus grave suivant l'administration simultanée des deux. Les corticostéroïdes administrés après l'opération ont éliminé la formation de polypes après une blessure dans ce modèle. Cependant, les polypes éosinophiles de type 2 ne se forment que si l'animal a déjà été sensibilisé pour développer une allergie, ce qui suggère que le changement de type 2 est impliqué dans le développement des polypes nasaux. La contribution de l'environnement de type 2 au développement de la maladie reste inconnue, mais peut être soit directement, via l'effet toxique des granules éosinophiles toxiques, soit indirectement, en induisant un environnement immunopermissif qui facilite la colonisation et la persistance bactériennes. T Une compréhension de la façon dont les échecs de l'ESS pour CRSwNP se développent peut être extrapolée à partir des résultats expérimentaux ci-dessus. L'élimination des tissus malades au cours de l'ESS débride et élimine les cellules inflammatoires et les bactéries et offre un environnement qui peut maintenant être façonné par des influences positives ou négatives. Ce concept de « renaissance » récemment popularisé par Bachert et al sous le nom de procédure de « redémarrage » où l'épithélium sinusal malade est enlevé chirurgicalement pour être remplacé par des cellules « saines ». Cependant, ces nouvelles cellules se régénèrent à partir de cellules progénitrices pluripotentes (cellules basales, la «cellule souche» de la muqueuse respiratoire) qui peuvent avoir une empreinte épigénétique, ou bien des bactéries persistantes peuvent se conditionner à un environnement de type 2. En empêchant ou en interférant avec ces influences pendant les étapes critiques du processus de réparation, les chercheurs pensent qu'ils pourraient être en mesure de régénérer un épithélium robuste avec des fonctions de barrière et de signalisation intactes, qui attire des commensaux résidentiels normaux et un statut immunitaire "normal". Comme tous les stimulus inflammatoires et infectieux ont été supprimés et ne sont pas simplement en sommeil, il est en outre théorisé que cela peut produire des changements qui rétablissent la normalité et empêchent la récurrence de la maladie. Pris ensemble, les résultats ci-dessus suggèrent qu'un biais de type 2 du processus de la maladie au moment de la chirurgie rend la chirurgie plus difficile, a un impact négatif sur la cicatrisation et contribue au développement et à la persistance du SRC de multiples façons, ce qui en fait une excellente cible thérapeutique. intervention.

La prise en charge de l'inflammation de type 2 en phase de résolution est donc un concept intéressant qui se heurtait jusqu'à présent à des difficultés pratiques. Les corticostéroïdes ont toujours été le pilier du traitement de cette maladie étant donné la présence fréquente d'inflammation de type 2 et son association avec l'asthme. L'étalon-or de la prise en charge de la CRSwNP, une courte dose de prednisone par voie orale, a un effet rapide sur la diminution de la taille des polypes et le soulagement des symptômes, mais cela est de courte durée (≤ 30 jours). De plus, le profil d'effets secondaires défavorable empêche une utilisation à long terme.

De nouvelles thérapies alternatives sont nécessaires de toute urgence pour gérer cette maladie chronique et débilitante. L'immunomodulation ciblant la composante de type 2 de la maladie à l'aide d'anticorps monoclonaux ciblant différents aspects de la voie de type 2 a une utilisation potentielle dans ce domaine, avec des bloqueurs des récepteurs anti-IL5 et anti-IL4/IL13 proposés comme thérapie. Les chercheurs pensent que le Dupilumab administré pendant la phase de convalescence post-ESS peut représenter une option de traitement supplémentaire pour le SRC.

Population : Trente-six (36) patients atteints de CRSwNP subissant une chirurgie de révision pour récidive de CRSwNP, avec et sans asthme, seront recrutés. Les patients seront recrutés sur la liste des patients programmés ou en attente d'intervention chirurgicale, selon les critères cliniques habituels d'occlusion, d'anosmie, d'infections récurrentes ou de difficultés de contrôle de l'asthme. Les critères d'exclusion comprennent les complications locales telles que les mucocèles et les tumeurs, les troubles systémiques sous-jacents, y compris la sarcoïdose, l'EGPA (granulomatose éosinophile avec polyangéite), le syndrome de Churg-Strauss, l'immunodéficience, la fibrose kystique ou des antécédents de néoplasie (à l'exclusion du carcinome basocellulaire) dans le passé deux ans.

Les patients seront homogènes quant à leur symptomatologie motivant l'opération. Dans cette expérience réelle de l'utilisation du Dupilumab, les patients seront sélectionnés en fonction de critères habituellement utilisés par les cliniciens et les patients. La taille des polypes devra être au moins modérée.

Les investigateurs assureront l'homogénéité chez les patients en :

i) Utilisation de critères normalisés et publiés pour la définition des patients à haut risque de récidive après ESS (Nader ME, 2009).

ii) Utiliser des patients à risque d'échec plus élevé en limitant l'étude aux patients ayant subi au moins un ESS antérieur.

iii) Stipuler une taille minimale de polypes d'au moins 2 par côté (sur une échelle de quatre points) sur une échelle de Lilleholdt.

iv) Des critères d'exclusion rigoureux excluront les polypes secondaires à un déficit immunitaire ou à des troubles génétiques préexistants courants.