Dupilumab pro prevenci recidivy CRSwNP po ESS

Chronická rinosinusitida (CRS) postihuje odhadem jednoho ze čtrnácti (7 %) Kanaďanů, což z ní činí jedno z nejčastějších zánětlivých onemocnění. Lidské a ekonomické náklady CRS jsou značné. Pacienti postižení chronickým onemocněním dutin trpí bolestmi hlavy, obličejovými bolestmi a infekcemi dutin a pociťují sníženou kvalitu života (QOL). Onemocnění má prodloužený průběh a je často rezistentní vůči lékařské terapii.

Současné terapeutické strategie zahrnují kombinaci nosních výplachů, kortikosteroidů a antibiotik. Bohužel jsou zřídka léčebné a vyvolávají obavy ohledně bezpečnosti. Léčba perorálními kortikosteroidy může vést k závažným krátkodobým a dlouhodobým nežádoucím účinkům včetně cukrovky, zlomenin, psychóz, deprese, glaukomu a šedého zákalu. Nadměrné užívání antibiotik je hlavní hnací silou rozvoje rezistence vůči antibiotikům a předpokládá se, že užívání antibiotik u lidí v Kanadě k tomu významně přispívá.

Při absenci odpovědi na medikamentózní terapii je indikována endoskopická sinusová operace. Operace CRS patří k nejčastěji prováděným, s více než 400 000 operacemi CRS ročně v USA a dalších 40 000 ročně v Kanadě. Úspěch však není jednotný a vysoké procento pacientů bude nadále vykazovat známky a příznaky onemocnění. I při léčbě lokálním intranazálním kortikosteroidem jsou endoskopické známky recidivy rychle pozorovány po endokopické operaci sinusu (ESS) (Stjärne, 2009). Ve studii porovnávající topický mometason prostřednictvím konvenčního dávkovače nosního spreje s placebem byl medián doby do relapsu 173 a 61 dnů pro mometasonovou a placebovou skupinu, v daném pořadí. To lze zlepšit použitím účinnější formy distribuce, jako je použití budesonidových výplachů, které zlepšují ukládání steroidu v sinusových dutinách. V retrospektivní analýze naší skupiny omezené na závažněji nemocnou skupinu s vyšším rizikem recidivy mělo 33 % subjektů stále známky endoskopické recidivy 4 měsíce po operaci (Maniakis, 2014).

Endoskopická sinusová chirurgie může být náročná pro pacienta i chirurga, s rizikem komplikací z traumatu přilehlých struktur zvýšeným rozsahem onemocnění a krvácením v době operace, které snižuje krvácení. Navíc, navzdory rizikům ESS, představuje recidiva po ESS velmi důležitý problém, protože je rychlá a téměř všudypřítomná.

Pacienti rezistentní k chirurgickému zákroku generují individuální náklady odhadované na 10 077 USD/rok (Rudmik, 2014). Další terapeutické možnosti pro tyto pacienty jsou v současnosti omezené a tito pacienti jsou v současné době odsouzeni k tomu, aby i nadále trpěli navzdory opakovaným záchvatům antibiotik a operacím, přičemž pacient a společnost nesou rizika a náklady na terapie. Vzhledem k četnosti, lidské a ekonomické zátěži refrakterního CRS a nedostatkům v účinnosti a nežádoucím účinkům současných terapií jsou naléhavě vyžadovány nové způsoby léčby CRS. Identifikace nových strategií bude vyžadovat lepší pochopení procesu základního onemocnění a identifikaci nových terapeutických cílů.

Chronická rinosinusitida s recidivou nosních polypů (CRSwNP) po operaci je obtížné předvídat a základní mechanismus (mechanismy) ještě není dobře stanoven. Předpokládá se však, že imunitní dysfunkce s nadměrným zánětem typu 2, změny bariérové ​​funkce a změny dysbiotického mikrobiomu hrají možné role, na které může být dupilumab zaměřen. Úloha zánětu typu 2 u CRSwNP je dobře přijímána, přičemž eosinofil je popsán jako charakteristický rys CRSwNP. Úloha eozinofilů ve vývoji onemocnění však byla zpochybněna, protože nedávná studie roztoku s malou molekulou zaměřenou na eozinofily prokázala účinnou clearance eozinofilů v polypech, ale žádný účinek na symptomy nebo velikost nosních polypů. Naproti tomu dupilumab, který se zaměřuje na cytokiny interleukin-4/interleukin-13 (IL4/IL13) před IL5, nedávno v klinické studii fáze 3 prokázal, že snižuje symptomy a objektivní indexy velikosti polypů a zánětu u CRS. Zatímco molekulární mechanismy tohoto zbývá určit, je to paralelní s účinností jiných poruch, kde je zánět typu 2 centrální, jako je atopická dermatitida a astma.

Jak fenotyp typu 2 predisponuje k rozvoji onemocnění dutin, není známo, ale pravděpodobně jde o multifaktoriální proces. V posledních dvou desetiletích vědci předpokládají, že toxické produkty z degranulace eozinofilie poškozují místní struktury, což vede k epiteliálním zlomům a oblastem obnaženého epitelu. Výzkumníci nyní chápou, že prozánětlivé Th2 cytokiny se také podílejí na dysfunkci epiteliální bariéry. Ty nemusí být nutně vylučovány z eozinofilů, což znamená, že eozinofil je spíše downstream markerem zánětlivého procesu než primární efektorovou buňkou. IL4/1L13 se podílí na dysfunkci epiteliální bariéry. V sérii experimentů in vitro Wise et al prokázali, že podáním IL4 do epiteliální buňky na rozhraní vzduch-kapalina se permeabilita epiteliální bariéry dramaticky zvýšila. Je zajímavé, že toto bylo zvráceno anti-IL4. Pozoruhodné je, že k tomu došlo v nepřítomnosti eozinofilů v médiu, což potvrzuje, že tyto účinky se mohou objevit nezávisle na přítomnosti eozinofilů.

Předpokládá se, že klíčovou roli v CRS hraje také epiteliální bariéra. Odpověď na poškození tkáně je klíčovým faktorem ve vývoji CRS. U CRS je oprava epitelu opožděná a dysfunkční. Tato opožděná nebo nepřiměřená regenerace sinusového epitelu a sliznice podporuje přetrvávání nebo získání nalterované mikrobiální flóry nebo mikrobiomu, která pak dále přispívá k procesu onemocnění. Firmicutes jako Staphylococcus Aureus a Staphylococcus epidermidis, přítomné poněkud vzájemně se vylučujícím způsobem. Tato nová flóra může také zhoršit polarizaci fenotypu typu 2, který je charakteristický pro CRSwNP u bělochů.

Může být možné interferovat se zánětem, regenerací a opravou epitelu a složením mikrobiomu během hojení po operaci modulací zánětu 2. typu. Časné studie maxilárních dutin králíků dokumentovaly tvorbu polypoidních struktur v dutinách po traumatu sliznice vyvolaném cytologickým kartáčkem nebo po zavedení respiračních patogenů, s nejzávažnějším příkladem po současném podání obou. Kortikosteroidy podávané po operaci v tomto modelu eliminovaly tvorbu polypů po poranění. Eozinofilní polypy typu 2 se však tvoří pouze v případě, že zvíře bylo dříve senzibilizováno k rozvoji alergie, což naznačuje, že posun typu 2 se podílí na rozvoji nosních polypů. Jak prostředí typu 2 přispívá k rozvoji onemocnění zůstává neznámé, ale může to být buď přímo, prostřednictvím toxického účinku toxických eozinofilních granulí, nebo nepřímo, navozením imunopermisivního prostředí, které usnadňuje bakteriální kolonizaci a perzistenci. T Pochopení toho, jak se vyvíjejí selhání ESS pro CRSwNP, lze extrapolovat z výše uvedených experimentálních zjištění. Odstranění nemocné tkáně během ESS debrides a odstraní přebývající zánětlivé buňky a bakterie a poskytuje prostředí, které nyní může být formováno pozitivními nebo negativními vlivy. Tento koncept „znovuzrození“ nedávno zpopularizoval Bachert et al jako „reboot“ postup, kdy je nemocný sinusový epitel chirurgicky odstraněn, aby byl nahrazen „zdravými“ buňkami. Tyto nové buňky se však regenerují z pluripotenciálních progenitorových buněk (bazálních buněk, „kmenových buněk“ respirační sliznice), které mohou mít epigenetický otisk, nebo se mohou perzistentní bakterie přizpůsobit prostředí typu 2. Zabráněním nebo zásahem do těchto vlivů během kritických kroků procesu opravy se výzkumníci domnívají, že mohou být schopni regenerovat robustní epitel s neporušenou bariérou a signalizačními funkcemi, který přitahuje normální rezidenční komenzály a "normální" imunitní stav. Protože všechny zánětlivé a infekční podněty byly odstraněny a nejsou jednoduše nečinné, dále se předpokládá, že to může způsobit změny, které znovu nastolí normální stav a zabrání opakování onemocnění. Celkově vzato výše uvedená zjištění naznačují, že zkreslení procesu onemocnění typu 2 v době chirurgického zákroku ztěžuje operaci, negativně ovlivňuje hojení a přispívá k rozvoji a přetrvávání CRS mnoha způsoby, což jej označuje za vynikající cíl pro terapeutické zásah.

Řízení zánětu typu 2 během fáze řešení je tedy zajímavý koncept, který byl až dosud sužován praktickými obtížemi. Kortikosteroidy byly historicky hlavní léčbou tohoto onemocnění vzhledem k časté přítomnosti zánětu typu 2 a spojení s astmatem. Zlatý standard léčby CRSwNP, krátké dávky perorálního prednisonu, má rychlý účinek na zmenšení velikosti polypů a úlevu od symptomů, ale má krátké trvání (≤ 30 dní). Navíc nepříznivý profil vedlejších účinků vylučuje dlouhodobé užívání.

Ke zvládnutí tohoto chronického a vysilujícího onemocnění jsou naléhavě nutné nové alternativní terapie. Imunomodulace zacílená na komponentu onemocnění typu 2 pomocí monoklonálních protilátek zaměřujících se na různé aspekty dráhy typu 2 má v této oblasti potenciální využití, přičemž jako terapie jsou navrženy blokátory receptorů anti-IL5 i anti-IL4/IL13. Výzkumníci se domnívají, že dupilumab podávaný během post-ESS rekonvalescentní fáze může představovat další možnost léčby CRS.

Populace: Bude přijato 36 (36) pacientů s CRSwNP podstupujících revizní operaci pro recidivu CRSwNP, s astmatem i bez něj. Pacienti budou vybráni ze seznamu pacientů plánovaných nebo čekajících na operaci podle obvyklých klinických kritérií obstrukce, anosmie, opakujících se infekcí nebo potíží s kontrolou astmatu. Kritéria vyloučení zahrnují lokální komplikace, jako jsou mukokély a nádory, základní systémové poruchy, včetně sarkoidózy, EGPA (eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou), Churg-Straussův syndrom, imunitní nedostatečnost, cystická fibróza nebo anamnéza neoplazie (s výjimkou bazocelulárního karcinomu) v minulosti dva roky.

Pacienti budou homogenní z hlediska jejich symptomatologie motivující k operaci. V této reálné zkušenosti s používáním Dupilumabu budou pacienti vybíráni podle kritérií, která obvykle používají lékaři a pacienti. Velikost polypu musí být alespoň střední.

Vyšetřovatelé zajistí homogenitu u pacientů:

i) Použití standardizovaných, publikovaných kritérií pro definici pacientů s vysokým rizikem recidivy po ESS (Nader ME, 2009).

ii) Použití pacientů s vyšším rizikem selhání omezením studie na pacienty, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí ESS.

iii) Stanovení minimální velikosti polypu alespoň 2 na každou stranu (ze čtyřbodové stupnice) na Lilleholdtově stupnici.

iv) Přísná vylučovací kritéria vyloučí sekundární polypy v důsledku imunitní nedostatečnosti nebo běžných preexistujících genetických poruch.