内窥镜和腹腔镜联合手术 (CELS) 治疗高危患者的早期结肠癌

联合内窥镜和腹腔镜手术 (CELS) 治疗高危患者的早期结肠癌

调查员 Morten Frederik Schlaikjær Hartwig

当地研究小组 Ismael Gögenur Lasse Bremholm Hansen Mustafa Bulut Rasmus Dahlin Bojesen Jens Ravn Eriksen Susanne Eiholm Mads Klein Morten Rasmussen Bo Rud

国际研究小组 Phil Quirke Scarlet Brockmoeller

背景 结直肠癌是欧洲第二大常见癌症，也是全球第三大常见癌症。 结直肠癌筛查计划的引入导致早期癌症 (T1-T2) 的检出率和发病率增加。 在筛查项目中，54% 的患者发现早期癌症，而有症状的患者为 25%。

择期结直肠手术后的死亡率在 2.5-6% 之间，并且无论 T 分期如何，老年和体弱患者的死亡率都会增加。 全国范围内的发病率为 16%，其中大约一半的患者需要再次手术。 老年患者的 1 年生存率下降，导致癌症特异性生存率下降。 无论是否复发，术后并发症都会导致 3 年无病生存率和 5 年总生存率下降。 此外，术后肠功能改变、慢性疼痛和生活质量下降影响了许多患者。

存在许多不同的评分系统来评估患者虚弱。 研究表明，无论使用哪种衰弱定义，患者发生不良后果的风险都更高。 体能状态 (PS) 是一种简单易用的评分系统，用于评估体质虚弱。 来自 DCCG 的数据表明，体能状态与结直肠癌术后并发症和死亡独立相关，并且体能评分增加与导致更高的 1 年死亡率存在“剂量反应”关系。

T1 和 T2 结肠癌的淋巴结转移风险分别为 8.6% 和 22%，这取决于肿瘤的多种组织病理学特征。 这些组织病理学高风险特征包括低肿瘤分化、淋巴血管浸润和高级别肿瘤出芽。 这些特征的存在与淋巴结转移风险增加独立相关。 如果 T1 或 T2 肿瘤没有高风险特征，据报道淋巴结转移的风险分别为 1.2% 和 3.8%。

根据丹麦结直肠癌组织（DCCG）2017年的年度报告，有253例T1和325例T2结肠癌。 其中分别有 84.3% 和 82.9% N0。 这表明大多数早期结肠癌患者（即。 T1 和 T2）除了肿瘤切除之外，没有额外的肿瘤切除术的益处。

由于早期结肠癌淋巴结转移的风险较低，而且发病率和死亡率的风险很大，因此局部切除肿瘤可能是选定的高危患者的一种选择（如果最终病理评估显示存在高风险，则随后进行肠切除术） -风险组织病理学特征）。

联合内窥镜和腹腔镜手术 (CELS) 是一种新型的混合手术，可以在不进行节段切除的情况下对结肠进行大面积局部切除。 它在一些中心用于局部切除大型良性息肉，这些息肉不能单独通过先进的内窥镜技术切除，例如内窥镜粘膜切除术 (EMR)。

CELS 手术联合内窥镜和腹腔镜手术涵盖了多种同时进行腹腔镜观察的内窥镜手术和同时进行腹腔镜观察的腹腔镜手术。 在我们的研究中，我们专注于内窥镜引导下的腹腔镜切除术——切除活检。

该手术的主要手术优势是能够同时在腔内和腔外观察结肠。 腹腔镜方法能够操纵和移动结肠，而内窥镜视图确保切除是完整的，不会与回肠瓣重叠或造成狭窄。

与传统的节段性肿瘤结肠切除术相比，CELS 切除术是一种微创手术，并被认为可以降低手术应激反应。 一项 RCT 将 CELS 与右侧半结肠切除术进行了比较，结果显示手术时间更短、静脉输液治疗更少、排便时间更快且住院时间更短。

CELS 手术已在不适合内窥镜切除术的良性病变患者中进行了回顾性和前瞻性随机试验的评估，结果表明它是一种安全的手术，并发症发生率相当，但恢复期较短且成本较低。 问题是 CELS 手术是否像良性肿瘤一样安全地切除恶性肿瘤。

本研究旨在表明 CELS 是否可用于诊断为早期结肠癌且因合并症和虚弱而在常规切除术后具有高手术发病率和死亡率风险的患者。

目的 本研究的主要目的是评估接受 CELS 切除术治疗的早期结肠癌高危患者的可行性和安全性。

方法 这是一项非随机前瞻性可行性研究，在 Zealand 大学医院、Herlev 大学医院、Hvidovre 大学医院和 Bispebjerg 大学医院外科进行。

数据将在 easytrial.net 上在线收集和存储 并实际在西兰大学医院外科。

统计功效分析 我们计划在研究中纳入 25 名患有早期结肠癌的高危患者。 根据 DCCG 有关临床肿瘤分期和合并症评估的数据，我们预计丹麦所述地区每年有 150 名符合条件的患者。 该研究的可行性要求我们包括整个结肠中具有不同肿瘤位置的患者。 我们相信这将通过 25 名患者获得。

该研究已于 2020 年 1/3 开始，预计将于 2022 年 2 月 28 日结束。

患者选择

环境：

在结肠镜检查发现结肠病变不适合局部内镜治疗并且内镜怀疑是癌症或有组织学诊断后，患者已被转诊至外科。 通常的分期将通过胸部和腹部的对比增强 CT 扫描进行。 在第一次门诊就诊之前，患者将在 MDT（多学科团队）会议上进行讨论。 MDT 将最终决定患者是否适合 CELS 切除术。 在 Køge 举行的 MDT 会议上，对 Herlev、Hvidovre 和 Bispebjerg 大学医院收治的患者进行了重新评估。 在这里将最终决定患者是否适合 CELS 切除术。

如果患者符合纳入标准，则由医疗助理或顾问口头告知患者临床试验并提供书面信息。 患者已被预约并准备接受在门诊就诊时决定的程序。

之后，一位主要研究人员将联系患者并提供更详细的信息。 知情同意由患者按照“获得充分知情同意的指南”中的描述签署。

如果患者不想参加，则可以在地区医院为患者预约标准程序。

CELS 程序 在引入全身麻醉后，放置口胃管和导尿管。 引入结肠内窥镜后，以无菌方式覆盖腹部。 然后插入一个脐带摄像头端口，并根据肿瘤的位置放置额外的端口。 标准的抗生素预防是静脉内给药。

肿瘤由内窥镜医师确定。 一个60毫米。插入 endo-GIA 并切除肿瘤并将其放入腹腔内的袋子中并通过脐带取出。 切除在腔内和腔外进行评估，以确保充分和止血。

结肠镜缩回并同时排气。 移除额外的腹腔镜端口并关闭切口，同时观察止血情况。

手术后，患者将被转介到加速康复环境中的外科病房。 患者通常在同一天或第二天接受结直肠外科医生的评估后出院。

患者被转介到外科门诊接受肿瘤的病理评估，并告知和安排进一步的治疗或跟进。

30 天和 90 天后，主要研究者将通过电话联系患者进行后续访谈。

病理评估 CELS切除后，肿瘤作为恶性肿瘤标本，未经保存，整体切除，送往西兰大学医院Roskilde病理科。 在这里，它被铸造成一个完整的标本并切成相关的载玻片，然后对它们进行评估。 病理准备和评估程序已经在诊所标准操作程序中实施。 在对肿瘤进行评估后，将肿瘤定义为“高风险”或“低风险”。 这定义了患者的进一步随访和治疗。 （详见《患者流程图》）。

当我们纳入所有 25 名患者后，肿瘤的切片将被扫描并作为伪匿名照片发送给利兹大学病理学系，由 Philip Quirke 教授和 Scarlet Brockmoeller 博士重新评估。

病理评估在此评估为“共识”。 如果未达成共识，新西兰大学医院罗斯基勒病理科将拥有最终决定权。

具有低风险组织病理学的 CELS 患者将遵循观察等待 (WW) 计划，包括 3 个月和 12 个月后的结肠镜检查，6、12 和 36 个月的 CT 扫描以及 3 个月后循环肿瘤细胞 DNA (CT-DNA) 的血液采样， 6、12 和 36 个月。 这比局部切除的恶性息肉的后续计划更激烈。 1 年后，结肠镜检查将每 5 年进行一次，直到患者年满 75 岁。

具有高风险组织病理学的 CELS 患者将被转诊至标准切除术，随后被置于 DCCG 定义的结肠癌的常规对照组中。

技术和实践经验 Zealand University Hospital Køge 的外科部门每月定期对良性病变进行 CELS 手术。 目前，该部门已经执行了 70 多个 CELS 程序。

该部门在多学科团队会议中评估 CELS 可操作性方面拥有超过 2 年的经验。

风险和副作用 关于 CELS 良性病变的文献显示一般并发症风险约为 5%。 这包括医疗和手术并发症。 最常见的并发症是肺炎和尿路感染。 在手术并发症中，伤口/端口部位感染是最常见的。 据报道，肠切除术或皮肤切口出血以及缝合不充分导致腹腔内脓肿形成。

CELS 程序被认为是一种安全且低风险的程序。

安全性问题 关于良性病变，文献报道了 0-13% 的局部复发风险。 尚无研究报告使用 CELS 技术进行恶性切除术后复发。 肿瘤切除术的安全性在本研究中非常重要。 在研究之前，一个独立的安全委员会由 2 名外部外科医生和 1 名外部病理学家组成。 委员会对每名具有 R1/R2 部分或严重并发症（Clavian-Dindo≥3b）的患者进行评估，以讨论终止研究。 病理学家将审查标本作为第二意见。 外科医生将评估决定 CELS 切除的依据、手术程序和术后治疗，以确保适当的治疗。 评估由主要研究者协调。

如果超过 4 名患者进行了 R1/R2 切除，则研究将自动终止，或者如果我们经历超过 3 次腺癌局部复发，则研究将终止。

展望 如果这项研究证明 CELS 是一种安全可行的治疗方法，那么下一项研究将是一项随机对照试验，以证明其对高危患者的疗效。 它可能是未来按照个性化手术原则治疗高危发病率和早期结肠癌患者的方法。

结果的传播 结果将在主要的内窥镜和外科会议以及国家和国际相关大会上公布。 研究结果将提交给国际同行评审的科学期刊发表，Morten Hartwig 是第一作者。 所有合著者都将遵守温哥华规则。

伦理方面 该研究经国家卫生研究伦理委员会 (Den Nationale Videnskabsetiske Komité) (SJ-795) 批准，并向数据保护局 (Datatilsynet) 报告。 该研究已在 www.clinicaltrials.gov 上注册。 在纳入研究之前，研究对象必须根据书面和口头信息给予知情同意。 参与者将被告知在研究实施过程中可能发生的任何副作用、风险或计划外事件。 对未来患者护理的潜在影响将超过最小风险。 该研究将针对参与者的身心完整性进行。

获得参与者知情同意的指南 研究对象知情签署同意书是纳入试验的基本标准。 首席研究员或其他有资格详细解释项目的医疗保健人员将向每位研究候选人提供书面和口头信息。 患者将被告知第二个人的可能性（例如 照顾者、亲戚）在面谈时在场。 面试将在私人房间进行，以提供不间断的沟通。 面试时将以口头和书面形式提供有关该项目的详细信息，包括易于阅读的项目介绍及其可预测的风险和副作用、预期结果和研究收益。

受试者在同意之前将有权有一些思考时间（24-48 小时），注意规定的时间限制不会干扰患者的常规临床调查和治疗。

赞助商 该研究项目由 Ismail Gögenur, MD, DMSc 发起。 该研究将由地方和国家基金资助。