Kombinierte endoskopische und laparoskopische Chirurgie (CELS) für frühen Dickdarmkrebs bei Hochrisikopatienten

Kombinierte endoskopische und laparoskopische Chirurgie (CELS) für Darmkrebs im Frühstadium bei Hochrisikopatienten

Ermittler Morten Frederik Schlaikjær Hartwig

Lokale Forschungsgruppe Ismael Gögenur Lasse Bremholm Hansen Mustafa Bulut Rasmus Dahlin Bojesen Jens Ravn Eriksen Susanne Eiholm Mads Klein Morten Rasmussen Bo Rud

Internationale Forschungsgruppe Phil Quirke Scarlet Brockmoeller

Hintergrund Darmkrebs ist die zweithäufigste Krebsart in Europa und die dritthäufigste Krebsart weltweit. Die Einführung von Früherkennungsprogrammen für Dickdarmkrebs hat zu einer erhöhten Erkennung und Inzidenz von Krebs im Frühstadium (T1-T2) geführt. Krebs im Frühstadium wird bei 54 % der Patienten in den Screening-Programmen beobachtet, verglichen mit 25 % der symptomatischen Patienten.

Die Sterblichkeitsraten nach elektiven kolorektalen Operationen liegen zwischen 2,5 und 6 % und steigen bei älteren und gebrechlichen Patienten unabhängig vom T-Stadium an. Die landesweite Morbiditätsrate liegt bei 16 %, wobei etwa die Hälfte dieser Patienten erneut operiert werden muss. Die älteren Patienten haben ein verringertes 1-Jahres-Überleben, was zu einem verringerten krebsspezifischen Überleben führt. Postoperative Morbidität führt zu einem verringerten 3-jährigen krankheitsfreien Überleben und einem 5-jährigen Gesamtüberleben unabhängig von einem Rezidiv. Darüber hinaus sind viele Patienten von einer postoperativen veränderten Darmfunktion, chronischen Schmerzen und einer eingeschränkten Lebensqualität betroffen.

Es gibt zahlreiche verschiedene Bewertungssysteme, um die Gebrechlichkeit von Patienten zu beurteilen. Studien haben gezeigt, dass unabhängig davon, welche Definition von Gebrechlichkeit verwendet wird, die Patienten ein höheres Risiko haben, unerwünschte Folgen zu entwickeln. Der Leistungsstatus (PS) ist ein einfaches und benutzerfreundliches Bewertungssystem zur Beurteilung der Gebrechlichkeit. Daten von DCCG haben gezeigt, dass der Leistungsstatus unabhängig mit postoperativen Komplikationen und dem Tod nach einer Darmkrebsoperation assoziiert ist und dass es eine „Dosis-Wirkungs-Beziehung“ mit einem erhöhten Leistungswert gibt, der zu einer höheren 1-Jahres-Sterblichkeit führt.

Das Risiko für Lymphknotenmetastasen beträgt 8,6 % bzw. 22 % für T1- bzw. T2-Kolonkarzinome und hängt von mehreren histopathologischen Merkmalen des Tumors ab. Zu diesen histopathologischen Hochrisikomerkmalen gehören eine geringe Tumordifferenzierung, eine lymphovaskuläre Invasion und eine hochgradige Tumorknospung. Das Vorhandensein dieser Merkmale steht in einem unabhängigen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Lymphknotenmetastasen. Wenn ein T1- oder T2-Tumor keine Hochrisikomerkmale aufweist, wurde das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung mit 1,2 % bzw. 3,8 % angegeben.

Laut dem Jahresbericht der Danish Colorectal Cancer Group (DCCG) im Jahr 2017 gab es 253 T1- und 325 T2-Darmkrebserkrankungen. Davon waren 84,3 % bzw. 82,9 % N0. Dies weist darauf hin, dass die Mehrheit der Patienten mit Darmkrebs im Frühstadium (d. T1 und T2) haben neben der Tumorexzision keinen Vorteil einer zusätzlichen onkologischen Resektion.

Aufgrund des geringen Risikos für Lymphknotenmetastasen bei frühem Dickdarmkrebs und des erheblichen Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos könnte die lokale Exzision des Tumors bei ausgewählten Hochrisikopatienten eine Option sein (mit anschließender Darmresektion, wenn die abschließende pathologische Bewertung das Vorliegen eines hohen -Risiko histopathologische Merkmale).

Die kombinierte endoskopische und laparoskopische Chirurgie (CELS) ist ein neuartiges Hybridverfahren, das große lokale Exzisionen des Dickdarms ohne Segmentresektion ermöglicht. Es wird in einigen Zentren für lokale Resektionen großer gutartiger Polypen verwendet, die nicht allein durch fortschrittliche endoskopische Techniken wie die endoskopische Mukosaresektion (EMR) reseziert werden können.

CELS-Verfahren Kombinierte endoskopische und laparoskopische Chirurgie umfasst eine Vielzahl von endoskopischen Verfahren mit simultaner laparoskopischer Sicht und laparoskopischen Verfahren mit simultaner endoskopischer Sicht. In unserer Studie konzentrieren wir uns ausschließlich auf die laparoskopische Resektion unter endoskopischer Sicht – eine Exzisionsbiopsie.

Der wichtigste chirurgische Vorteil bei diesem Verfahren ist die Möglichkeit, den Dickdarm intra- und extraluminal gleichzeitig zu betrachten. Der laparoskopische Zugang ermöglicht die Manipulation und Mobilisierung des Dickdarms, während die endoskopische Ansicht sicherstellt, dass die Resektion vollständig ist und die Ileac-Klappe nicht überlappt oder eine Stenose erzeugt.

Im Vergleich zur traditionellen segmentalen onkologischen Kolonresektion ist die CELS-Resektion ein minimal-invasives Verfahren und führt vermutlich zu einer reduzierten chirurgischen Stressreaktion. Eine RCT hat CELS mit rechtsseitiger Hemikolektomie verglichen und eine kürzere Operationszeit, weniger intravenöse Flüssigkeitsbehandlung, eine schnellere Stuhlentleerung und eine kürzere Aufenthaltsdauer gezeigt.

Das CELS-Verfahren wurde sowohl in retrospektiven als auch prospektiven randomisierten Studien bei Patienten mit gutartigen Läsionen, die für eine endoskopische Resektion nicht geeignet sind, evaluiert und hat sich als sicheres Verfahren mit vergleichbaren Komplikationsraten, aber kürzerer Rekonvaleszenz und geringeren Kosten erwiesen. Die Frage ist, ob das CELS-Verfahren beim bösartigen Tumor eine sichere Resektion ist, wie beim gutartigen Tumor.

Die vorliegende Studie soll zeigen, ob das CELS bei Patienten eingesetzt werden kann, bei denen ein früher Dickdarmkrebs diagnostiziert wurde und die aufgrund von Komorbidität und Gebrechlichkeit ein hohes Risiko für operative Morbidität und Mortalität nach konventioneller Resektion aufweisen.

Ziel Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Machbarkeit und Sicherheit bei Hochrisikopatienten, die mit einer CELS-Resektion mit frühem Dickdarmkrebs behandelt wurden.

Methoden Dies ist eine nicht-randomisierte prospektive Machbarkeitsstudie, die an der Abteilung für Chirurgie des Universitätskrankenhauses von Seeland, des Universitätskrankenhauses von Herlev, des Universitätskrankenhauses von Hvidovre und des Universitätskrankenhauses von Bispebjerg durchgeführt wurde.

Die Daten werden online auf easytrial.net erhoben und gespeichert und physisch in der Abteilung für Chirurgie des Universitätskrankenhauses von Zealand.

Statistische Power-Analyse Wir planen, 25 Hochrisikopatienten mit Darmkrebs im Frühstadium in die Studie aufzunehmen. Basierend auf Daten von DCCG bezüglich klinischer Tumorstadien und Komorbiditätsbewertungen erwarten wir 150 geeignete Patienten pro Jahr in der beschriebenen Region Dänemarks. Die Durchführbarkeit der Studie erfordert, dass wir Patienten mit unterschiedlichen Tumorlokalisationen im Dickdarm einbeziehen. Wir glauben, dass dies bei 25 Patienten erreicht wird.

Die Studie hat am 1.3.2020 begonnen und endet voraussichtlich am 28.2.2022.

Patientenauswahl

Einstellung:

Der Patient wurde an die chirurgische Abteilung überwiesen, nachdem bei einer Koloskopie eine Läsion im Dickdarm festgestellt wurde, die für eine lokale endoskopische Behandlung nicht geeignet ist, und entweder ein endoskopischer Verdacht auf Krebs besteht oder eine histologische Diagnose vorliegt. Das übliche Staging wird mit einem kontrastverstärkten CT-Scan des Thorax und des Abdomens durchgeführt. Der Patient wird vor dem ersten ambulanten Besuch auf einer MDT-Konferenz (Multidisciplinary Team) besprochen. Der MDT entscheidet schließlich, ob der Patient ein Kandidat für eine CELS-Resektion ist. Die Patienten der Universitätskliniken Herlev, Hvidovre und Bispebjerg werden auf der MDT-Konferenz in Køge neu bewertet. Hier wird abschließend entschieden, ob der Patient für eine CELS-Resektion geeignet ist.

Erfüllt der Patient die Einschlusskriterien, wird der Patient mündlich und schriftlich durch eine medizinische Fachangestellte oder einen Facharzt über die klinische Prüfung informiert. Der Patient wird gebucht und für das beim ambulanten Besuch beschlossene Verfahren vorbereitet.

Der Patient wird anschließend von einem der leitenden Prüfärzte kontaktiert und erhält nähere Informationen. Die Einwilligung nach Aufklärung wird vom Patienten wie unter „Richtlinien zur Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung“ beschrieben unterschrieben.

Wenn der Patient nicht teilnehmen möchte, wird der Patient für das Standardverfahren im regionalen Krankenhaus gebucht.

CELS-Verfahren Nach Einleitung einer Vollnarkose werden eine Magensonde und ein Foley-Katheter gelegt. Nach Einführung des Kolonendoskops wird das Abdomen steril abgedeckt. Dann wird ein Nabelkameraport eingeführt und weitere Ports werden entsprechend der Lage des Tumors platziert. Die Standard-Antibiotikaprophylaxe wird intravenös verabreicht.

Der Tumor wird vom Endoskopiker identifiziert. Ein 60mm. Endo-GIA wird eingeführt und der Tumor wird reseziert und intraabdominal in einen Beutel gelegt und durch den Nabeleingang entfernt. Die Resektion wird intra- und extraluminal evaluiert, um Suffizienz und Hämostase sicherzustellen.

Das Koloskop wird bei gleichzeitiger Desufflation zurückgezogen. Die zusätzlichen laparoskopischen Zugänge werden entfernt und die Einschnitte verschlossen, während die Hämostase beobachtet wird.

Nach der Operation wird der Patient auf die chirurgische Station in einer verbesserten Erholungsumgebung überwiesen. Der Patient wird nach Beurteilung durch einen kolorektalen Chirurgen in der Regel am selben oder am nächsten Tag entlassen.

Der Patient wird an die chirurgische Ambulanz überwiesen, um die pathologische Beurteilung des Tumors zu erhalten und über die weitere Behandlung oder Nachsorge zu informieren und zu planen.

Nach 30 und 90 Tagen wird der Patient vom Hauptprüfer telefonisch für ein Folgegespräch kontaktiert.

Pathologische Beurteilung Nach der CELS-Resektion wird der Tumor als bösartiges Tumorpräparat ohne Konservierung und als vollständige Resektion an die Abteilung für Pathologie des Seeländischen Universitätskrankenhauses Roskilde geschickt. Hier wird es als ganze Probe gegossen und in entsprechende Objektträger geschnitten und diese ausgewertet. Das Verfahren zur pathologischen Aufbereitung und Beurteilung ist bereits in der Standardarbeitsanweisung der Klinik implementiert. Nach der Beurteilung des Tumors wird der Tumor als „Hochrisiko“ oder „Niedrigrisiko“ definiert. Diese definiert die weitere Nachsorge und Behandlung des Patienten. (Einzelheiten siehe „Flussdiagramm für Patienten“).

Wenn wir alle 25 Patienten eingeschlossen haben, werden die Objektträger der Tumore gescannt und als pseudo-anonymisierte Fotos an die Abteilung für Pathologie der Universität Leeds zur erneuten Beurteilung durch Professor Philip Quirke und Dr. Scarlet Brockmoeller gesendet.

Die pathologische Beurteilung wird hierbei als „Konsens“ gewertet. Die Abteilung für Pathologie des Seeländischen Universitätskrankenhauses Roskilde trifft die endgültige Entscheidung, falls es keinen Konsens gibt.

Die CELS-Patienten mit Histopathologie mit niedrigem Risiko durchlaufen ein Watchful Waiting (WW)-Programm, das aus einer Koloskopie nach 3 und 12 Monaten, CT-Scans nach 6, 12 und 36 Monaten und einer Blutentnahme für zirkulierende Tumorzell-DNA (CT-DNA) nach 3 Monaten besteht. 6, 12 und 36 Monate. Dies ist intensiver als das Nachsorgeprogramm für lokal resezierte bösartige Polypen. Nach 1 Jahr wird die Koloskopie alle 5 Jahre durchgeführt, bis der Patient 75 Jahre alt ist.

Die CELS-Patienten mit Hochrisiko-Histopathologie werden zur Standardresektion überwiesen und anschließend in die reguläre Kontrollgruppe für Dickdarmkrebs, definiert durch DCCG, aufgenommen.

Technische und praktische Erfahrungen Die chirurgische Abteilung des Seeländischen Universitätskrankenhauses Køge führt regelmäßig monatlich CELS-Verfahren bei gutartigen Läsionen durch. Derzeit wurden an der Abteilung mehr als 70 CELS-Verfahren durchgeführt.

Die Abteilung verfügt über mehr als 2 Jahre Erfahrung mit der Bewertung der CELS-Funktionsfähigkeit in multidisziplinären Teamkonferenzen.

Risiken und Nebenwirkungen Die Literatur zu CELS bei gutartigen Läsionen zeigt ein allgemeines Komplikationsrisiko von etwa 5 %. Dies umfasst sowohl medizinische als auch chirurgische Komplikationen. Die häufigste Komplikation sind Lungenentzündungen und Harnwegsinfektionen. Von den chirurgischen Komplikationen ist die Wund-/Portstelleninfektion die häufigste. Es wurde über Blutungen aus Darmresektion oder Hautschnitten und Heftungsinsuffizienz berichtet, die zu intraabdominaler Abszessbildung führten.

Das CELS-Verfahren gilt als sicheres und risikoarmes Verfahren.

Sicherheitsaspekte Im Hinblick auf gutartige Läsionen wurde in der Literatur ein Lokalrezidivrisiko von 0–13 % angegeben. Keine Studie hat das Wiederauftreten einer malignen Resektion mit der CELS-Technik berichtet. Die Sicherheit der onkologischen Resektion ist in dieser Studie von großer Bedeutung. Vor der Studie wird ein unabhängiges Sicherheitskomitee aus 2 externen Chirurgen und 1 externen Pathologen gebildet. Jeder Patient mit einem R1/R2-Schnitt oder einer schweren Komplikation (Clavian-Dindo≥3b) wird im Komitee im Hinblick auf die Diskussion eines Studienabbruchs evaluiert. Der Pathologe prüft die Probe als Zweitmeinung. Die Chirurgen bewerten die Entscheidungsgrundlage für die CELS-Resektion, das chirurgische Verfahren und die postoperative Behandlung, um eine ordnungsgemäße Behandlung sicherzustellen. Die Auswertungen werden vom Erstprüfer koordiniert.

Wenn mehr als 4 Patienten eine R1/R2-Resektion haben, wird die Studie automatisch beendet oder wenn wir mehr als 3 Lokalrezidive mit Adenokarzinom erleben, wird die Studie beendet.

Perspektiven Wenn diese Studie beweist, dass CELS eine sichere und durchführbare Behandlung ist, wird die nächste Studie eine randomisierte kontrollierte Studie sein, um ihre Wirksamkeit bei Hochrisikopatienten zu beweisen. Es könnte die zukünftige Behandlung von Patienten mit hoher Morbidität und frühem Dickdarmkrebs nach den Prinzipien der personalisierten Chirurgie sein.

Verbreitung der Ergebnisse Die Ergebnisse werden auf wichtigen Kongressen für Endoskopie und Chirurgie sowie auf nationalen und internationalen relevanten Kongressen präsentiert. Die Studienergebnisse werden zur Veröffentlichung in internationalen, von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschriften mit Morten Hartwig als Erstautor eingereicht. Alle Co-Autoren halten sich an die Vancouver-Regeln.

Ethische Aspekte Die Studie wurde vom Nationalen Komitee für Ethik der Gesundheitsforschung (Den Nationale Videnskabsetiske Komité) (SJ-795) genehmigt und der Datenschutzbehörde (Datatilsynet) gemeldet. Die Studie ist unter www.clinicaltrials.gov registriert. Die Forschungsteilnehmer müssen vor der Aufnahme in die Studie eine informierte Einwilligung auf der Grundlage schriftlicher und mündlicher Informationen erteilen. Die Teilnehmer werden über alle Nebenwirkungen, Risiken oder ungeplanten Ereignisse informiert, die während der Durchführung der Studie auftreten können. Die minimalen Risiken werden durch die potenziellen Auswirkungen auf die zukünftige Patientenversorgung aufgewogen. Die Studie wird im Hinblick auf die geistige und körperliche Unversehrtheit der Teilnehmer durchgeführt.

Richtlinien zum Einholen der informierten Zustimmung der Teilnehmer Die gut informierte und unterzeichnete Zustimmung der Versuchspersonen ist ein wesentliches Kriterium für die Aufnahme in die Studie. Sowohl schriftliche als auch mündliche Informationen werden jedem Kandidaten für die Studie entweder vom leitenden Prüfarzt oder anderen Gesundheitsfachkräften zur Verfügung gestellt, die für die detaillierte Erläuterung des Projekts qualifiziert sind. Der Patient wird auf die Möglichkeit einer zweiten Person (z. Pflegekraft, Angehöriger) beim Vorstellungsgespräch anwesend sein. Das Gespräch findet in einem privaten Raum statt, um eine ungestörte Kommunikation zu gewährleisten. Die detaillierten Informationen zum Projekt werden in mündlicher und schriftlicher Form während des Interviews behandelt, einschließlich einer leicht verständlichen Präsentation des Projekts mit seinen vorhersehbaren Risiken und Nebenwirkungen, erwarteten Ergebnissen und Nutzen für die Forschung.

Die Probanden haben Anspruch auf eine gewisse Bedenkzeit, bevor sie ihre Zustimmung geben (24-48 Stunden), wobei darauf zu achten ist, dass die festgelegte Frist die routinemäßigen klinischen Untersuchungen und Behandlungen des Patienten nicht beeinträchtigt.

Sponsoren Das Forschungsprojekt wird initiiert von Ismail Gögenur, MD, DMSc. Die Studie wird durch lokale und nationale Mittel finanziert.