Połączona chirurgia endoskopowa i laparoskopowa (CELS) we wczesnym stadium raka okrężnicy u pacjentów wysokiego ryzyka

Połączona chirurgia endoskopowa i laparoskopowa (CELS) we wczesnym stadium raka okrężnicy u pacjentów wysokiego ryzyka

Śledczy Morten Frederik Schlaikjær Hartwig

Lokalna grupa badawcza Ismael Gögenur Lasse Bremholm Hansen Mustafa Bulut Rasmus Dahlin Bojesen Jens Ravn Eriksen Susanne Eiholm Mads Klein Morten Rasmussen Bo Rud

Międzynarodowa grupa badawcza Phil Quirke Scarlet Brockmoeller

Kontekst Rak jelita grubego jest drugim najczęściej występującym nowotworem w Europie i trzecim najczęściej występującym nowotworem na świecie. Wprowadzenie programów badań przesiewowych w kierunku raka jelita grubego spowodowało wzrost wykrywalności i częstości występowania wczesnych nowotworów (T1-T2). Wczesne nowotwory obserwuje się u 54% pacjentów uczestniczących w programach badań przesiewowych w porównaniu z 25% pacjentów z objawami.

Wskaźniki śmiertelności po planowych operacjach jelita grubego wahają się między 2,5-6% i wzrastają u osób starszych i osłabionych, niezależnie od stadium T. Ogólnokrajowe wskaźniki zachorowalności wynoszą 16%, przy czym około połowa tych pacjentów wymaga ponownej operacji. Pacjenci w podeszłym wieku mają zmniejszone roczne przeżycie, co prowadzi do zmniejszonego przeżycia specyficznego dla raka. Zachorowalność pooperacyjna prowadzi do skrócenia 3-letniego przeżycia wolnego od choroby i całkowitego 5-letniego przeżycia niezależnie od nawrotu. Ponadto pooperacyjna zmiana czynności jelit, przewlekły ból i obniżona jakość życia dotykają wielu pacjentów.

Istnieje wiele różnych systemów punktacji służących do oceny słabości pacjenta. Badania wykazały, że niezależnie od stosowanej definicji zespołu słabości u pacjentów występuje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Stan wydajności (PS) to prosty i łatwy w użyciu system punktacji do oceny słabości. Dane z DCCG wykazały, że stan sprawności jest niezależnie związany z powikłaniami pooperacyjnymi i zgonami po operacji raka jelita grubego oraz że istnieje zależność „dawka-odpowiedź” ze zwiększoną oceną sprawności, prowadzącą do wyższej śmiertelności w ciągu jednego roku.

Ryzyko przerzutów do węzłów chłonnych wynosi odpowiednio 8,6% i 22% dla raka okrężnicy T1 i T2 i zależy od kilku cech histopatologicznych guza. Te histopatologiczne cechy wysokiego ryzyka obejmują niskie zróżnicowanie guza, inwazję naczyń limfatycznych i pączkowanie guza o wysokim stopniu złośliwości. Obecność tych cech jest niezależnie związana ze zwiększonym ryzykiem przerzutów do węzłów chłonnych. Jeśli guz T1 lub T2 nie ma cech wysokiego ryzyka, ryzyko przerzutów do węzłów chłonnych wynosi odpowiednio 1,2% i 3,8%.

Według rocznego raportu Duńskiej Grupy ds. Raka Jelita Grubego (DCCG) w 2017 r. odnotowano 253 przypadki raka okrężnicy T1 i 325 T2. Wśród nich było odpowiednio 84,3% i 82,9% N0. Wskazuje to, że większość pacjentów z wczesnym rakiem okrężnicy (tj. T1 i T2) nie przynoszą korzyści z dodatkowej resekcji onkologicznej poza wycięciem guza.

Ze względu na małe ryzyko przerzutów do węzłów chłonnych we wczesnym stadium raka okrężnicy oraz znaczne ryzyko zachorowalności i śmiertelności, miejscowe wycięcie guza może być opcją u wybranych pacjentów wysokiego ryzyka (z późniejszą resekcją jelita, jeśli ostateczna ocena histopatologiczna wykaże obecność dużych -ryzyka cechy histopatologiczne).

Połączona chirurgia endoskopowa i laparoskopowa (CELS) to nowatorska procedura hybrydowa, która umożliwia miejscowe wycięcie dużych rozmiarów okrężnicy bez resekcji segmentowej. Jest stosowany w niektórych ośrodkach do miejscowych resekcji dużych, łagodnych polipów, których nie można usunąć wyłącznie zaawansowanymi technikami endoskopowymi, takimi jak endoskopowa resekcja błony śluzowej (EMR).

Procedura CELS Połączona chirurgia endoskopowa i laparoskopowa obejmuje różnorodne procedury endoskopowe z jednoczesnym widokiem laparoskopowym oraz zabiegi laparoskopowe z jednoczesnym widokiem endoskopowym. W naszym badaniu skupiamy się wyłącznie na resekcji laparoskopowej pod kontrolą endoskopii - biopsji wycinającej.

Główną zaletą chirurgiczną tej procedury jest możliwość jednoczesnego oglądania jelita grubego wewnątrz i na zewnątrz światła. Podejście laparoskopowe umożliwia manipulację i mobilizację okrężnicy, podczas gdy widok endoskopowy gwarantuje, że resekcja jest kompletna i nie zachodzi na zastawkę jelita krętego ani nie tworzy zwężenia.

W porównaniu z tradycyjną odcinkową onkologiczną resekcją okrężnicy, resekcja CELS jest procedurą minimalnie inwazyjną i zakłada się, że prowadzi do zmniejszenia chirurgicznej odpowiedzi na stres. RCT porównało CELS z prawostronną hemikolektomią i wykazało krótszy czas operacji, mniej płynów dożylnych, szybszy czas oddawania stolca i krótszą długość pobytu.

Procedura CELS została oceniona zarówno w retrospektywnych, jak i prospektywnych randomizowanych badaniach u pacjentów z łagodnymi zmianami niekwalifikującymi się do resekcji endoskopowej i wykazano, że jest to procedura bezpieczna z porównywalnym odsetkiem powikłań, ale krótszą rekonwalescencją i niższymi kosztami. Pytanie brzmi, czy procedura CELS jest bezpieczną resekcją w przypadku guza złośliwego, tak jak w przypadku guza łagodnego.

Niniejsze badanie ma na celu wykazanie, czy CELS może być stosowany u pacjentów z rozpoznaniem wczesnego raka okrężnicy oraz u pacjentów z wysokim ryzykiem zachorowalności i śmiertelności operacyjnej po konwencjonalnej resekcji z powodu chorób współistniejących i osłabienia.

Cel Głównym celem tego badania jest ocena wykonalności i bezpieczeństwa u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka leczonych resekcją CELS we wczesnym stadium raka jelita grubego.

Metody Jest to nierandomizowane prospektywne studium wykonalności przeprowadzone na Oddziale Chirurgii Szpitala Uniwersyteckiego Zelandii, Szpitala Uniwersyteckiego Herlev, Szpitala Uniwersyteckiego Hvidovre i Szpitala Uniwersyteckiego Bispebjerg.

Dane będą gromadzone i przechowywane online na stronie easytrial.net i fizycznie na Oddziale Chirurgii Zelandzkiego Szpitala Uniwersyteckiego.

Analiza mocy statystycznej Planujemy włączyć do badania 25 pacjentów wysokiego ryzyka z wczesnym rakiem okrężnicy. Na podstawie danych z DCCG dotyczących klinicznego stopnia zaawansowania nowotworu i oceny współistniejących chorób spodziewamy się 150 kwalifikujących się pacjentów rocznie w opisywanym regionie Danii. Wykonalność badania wymaga uwzględnienia pacjentów z różnymi lokalizacjami guza w okrężnicy. Wierzymy, że zostanie to osiągnięte u 25 pacjentów.

Badanie rozpoczęło się 1/3 2020 i ma zakończyć się 28/2 2022.

Wybór pacjenta

Ustawienie:

Pacjent został skierowany na oddział chirurgiczny po stwierdzeniu w kolonoskopii zmiany w jelicie grubym nie nadającej się do miejscowego leczenia endoskopowego, z endoskopowym podejrzeniem nowotworu lub rozpoznaniem histopatologicznym. Zwykła ocena stopnia zaawansowania zostanie przeprowadzona za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej i brzucha ze wzmocnieniem kontrastowym. Pacjent zostanie omówiony na konferencji MDT (zespół wielodyscyplinarny), przed pierwszą wizytą ambulatoryjną. MDT ostatecznie zdecyduje, czy pacjent jest kandydatem do resekcji CELS. Pacjenci, którzy są objęci szpitalami uniwersyteckimi Herlev, Hvidovre i Bispebjerg, są ponownie oceniani na konferencji MDT w Køge. Tutaj ostatecznie zostanie podjęta decyzja, czy pacjent kwalifikuje się do resekcji CELS.

Jeśli pacjent spełnia kryteria włączenia, jest informowany o badaniu klinicznym ustnie i pisemnie przez asystenta lub konsultanta medycznego. Pacjent jest rezerwowany i przygotowywany do zabiegu ustalonego na wizycie ambulatoryjnej.

Następnie jeden z głównych badaczy skontaktuje się z pacjentem i udzieli mu bardziej szczegółowych informacji. Świadoma zgoda jest podpisywana przez pacjenta zgodnie z opisem w „Wytycznych dotyczących uzyskiwania świadomej zgody”.

Jeśli pacjent nie chce uczestniczyć, jest zapisywany na standardowy zabieg w szpitalu wojewódzkim.

Procedura CELS Po wprowadzeniu znieczulenia ogólnego zakłada się sondę ustno-żołądkową i cewnik Foleya. Po wprowadzeniu endoskopu okrężnicy, brzuch jest sterylnie układany. Następnie wprowadza się pępowinowy port kamery i umieszcza dodatkowe porty zgodnie z lokalizacją guza. Standardową profilaktykę antybiotykową podaje się dożylnie.

Guz jest identyfikowany przez endoskopistę. 60 mm. Wprowadza się endo-GIA, wycina się guz i umieszcza w torebce w jamie brzusznej i usuwa się przez port pępowinowy. Resekcja jest oceniana wewnątrz i na zewnątrz światła, aby zapewnić wystarczalność i hemostazę.

Kolonoskop jest wciągany z równoczesną desuflacją. Dodatkowe porty laparoskopowe są usuwane, a nacięcia zamykane, podczas gdy obserwuje się hemostazę.

Po operacji pacjent kierowany jest na oddział chirurgiczny w warunkach intensywnej rekonwalescencji. Pacjent jest wypisywany po ocenie przez chirurga jelita grubego, zwykle tego samego lub następnego dnia.

Pacjent kierowany jest do poradni chirurgicznej w celu oceny histopatologicznej guza oraz poinformowania i wyznaczenia dalszego leczenia lub kontroli.

Po 30 i 90 dniach z pacjentem skontaktuje się telefonicznie główny badacz w celu przeprowadzenia wywiadu kontrolnego.

Ocena patologiczna Po resekcji CELS guz jest wysyłany jako próbka guza złośliwego bez konserwacji iw całości do Oddziału Patologii Szpitala Uniwersyteckiego Zelandii w Roskilde. Tutaj jest odlewany jako cały okaz i cięty na odpowiednie szkiełka, które są oceniane. Procedura przygotowania patologicznego i oceny jest już wdrożona w standardowej procedurze operacyjnej kliniki. Po ocenie guza, guz jest określany jako „wysokiego ryzyka” lub „niskiego ryzyka”. To określa dalszą obserwację i leczenie pacjenta. (Aby uzyskać szczegółowe informacje, patrz „Schemat postępowania pacjenta”).

Kiedy włączymy wszystkich 25 pacjentów, slajdy guzów są skanowane i wysyłane jako pseudoanonimowe zdjęcia do Wydziału Patologii Uniwersytetu Leeds w celu ponownej oceny przez profesora Philipa Quirke i dr Scarlet Brockmoeller.

Ocena patologiczna jest niniejszym oceniana jako „konsensus”. Wydział Patologii Zelandzkiego Szpitala Uniwersyteckiego w Roskilde podejmie ostateczną decyzję w przypadku braku konsensusu.

Pacjenci z CELS z histopatologią niskiego ryzyka będą podlegać programowi uważnego wyczekiwania (WW) obejmującemu kolonoskopię po 3 i 12 miesiącach, tomografię komputerową po 6, 12 i 36 miesiącach oraz pobieranie próbek krwi na obecność DNA krążących komórek nowotworowych (CT-DNA) po 3, 6, 12 i 36 miesięcy. Jest to bardziej intensywne niż program obserwacji miejscowo usuniętych polipów złośliwych. Po 1 roku kolonoskopia będzie co 5 lat, aż pacjent skończy 75 lat.

Pacjenci z CELS z histopatologią wysokiego ryzyka zostaną skierowani na standardową resekcję, a następnie umieszczeni w regularnej grupie kontrolnej raka okrężnicy określonej przez DCCG.

Doświadczenia techniczne i praktyczne Oddział chirurgiczny Zelandzkiego Szpitala Uniwersyteckiego Køge regularnie co miesiąc wykonuje zabiegi CELS na łagodnych zmianach. W chwili obecnej na oddziale wykonano ponad 70 zabiegów CELS.

Katedra posiada ponad 2-letnie doświadczenie w ocenie operacyjności CELS w multidyscyplinarnych zespołach konferencyjnych.

Zagrożenia i skutki uboczne Literatura dotycząca CELS w przypadku zmian łagodnych wskazuje na ogólne ryzyko powikłań na poziomie około 5%. Obejmuje to zarówno powikłania medyczne, jak i chirurgiczne. Najczęstszym powikłaniem jest zapalenie płuc i infekcje dróg moczowych. Spośród powikłań chirurgicznych najczęstsze jest zakażenie rany/miejsca założenia portu. Zgłaszano krwawienia z resekcji jelita lub nacięć skóry oraz niewydolność zszycia prowadzącą do powstania ropnia w jamie brzusznej.

Procedura CELS jest uważana za procedurę bezpieczną i obarczoną niskim ryzykiem.

Kwestie bezpieczeństwa W odniesieniu do zmian łagodnych w piśmiennictwie podaje się 0-13% ryzyko nawrotu miejscowego. Żadne badanie nie wykazało nawrotu resekcji nowotworu złośliwego techniką CELS. Bezpieczeństwo resekcji onkologicznej ma ogromne znaczenie w tym badaniu. Przed badaniem tworzy się niezależną komisję ds. bezpieczeństwa składającą się z 2 zewnętrznych chirurgów i 1 zewnętrznego patologa. Każdy pacjent z przecięciem R1/R2 lub ciężkim powikłaniem (Clavian-Dindo≥3b) jest oceniany przez komisję pod kątem dyskusji nad zakończeniem badania. Patolog dokona przeglądu próbki jako drugiej opinii. Chirurdzy ocenią podstawy do decyzji o resekcji CELS, zabiegu chirurgicznego i leczenia pooperacyjnego, aby zapewnić właściwe leczenie. Oceny są koordynowane przez głównego badacza.

Jeśli więcej niż 4 pacjentów zostanie poddanych resekcji R1/R2, badanie zostanie automatycznie zakończone lub jeśli wystąpią więcej niż 3 miejscowe nawroty gruczolakoraka, badanie zostanie zakończone.

Perspektywy Jeśli to badanie udowodni, że CELS jest bezpieczną i wykonalną terapią, następnym badaniem będzie randomizowana kontrolowana próba, aby udowodnić jego skuteczność u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Może to być przyszłe leczenie pacjentów z wysokim ryzykiem zachorowalności i wczesnym rakiem okrężnicy zgodnie z zasadami spersonalizowanej chirurgii.

Rozpowszechnianie wyników Wyniki zostaną zaprezentowane na najważniejszych spotkaniach poświęconych endoskopii i chirurgii oraz na odpowiednich kongresach krajowych i międzynarodowych. Wyniki badań zostaną przedłożone do publikacji w międzynarodowych recenzowanych czasopismach naukowych z Mortenem Hartwigiem jako pierwszym autorem. Wszyscy współautorzy będą przestrzegać zasad Vancouver.

Aspekty etyczne Badanie zostało zatwierdzone przez Krajową Komisję ds. Etyki Badań nad Zdrowiem (Den Nationale Videnskabsetiske Komité) (SJ-795) i zgłoszone do Agencji Ochrony Danych (Datatilsynet). Badanie jest zarejestrowane na stronie www.clinicaltrials.gov. Osoby badane będą musiały wyrazić świadomą zgodę na podstawie pisemnych i ustnych informacji przed włączeniem do badania. Uczestnicy zostaną poinformowani o wszelkich skutkach ubocznych, zagrożeniach lub nieplanowanych zdarzeniach, które mogą wystąpić w trakcie realizacji badania. Potencjalne implikacje dla przyszłej opieki nad pacjentem przeważą nad minimalnym ryzykiem. Badanie zostanie przeprowadzone z poszanowaniem integralności psychicznej i fizycznej uczestników.

Wytyczne dotyczące uzyskiwania świadomej zgody uczestników Świadoma, podpisana zgoda uczestników badania jest podstawowym kryterium włączenia do badania. Zarówno pisemne, jak i ustne informacje zostaną przekazane każdemu kandydatowi do badania przez głównego badacza lub inne osoby z personelu medycznego, które są wykwalifikowane w szczegółowym wyjaśnianiu projektu. Pacjent zostanie poinformowany o możliwości obecności drugiej osoby (np. opiekun, krewny) do obecności na rozmowie. Rozmowa odbędzie się w odosobnionym pokoju, aby zapewnić niezakłóconą komunikację. Szczegółowe informacje na temat projektu zostaną podane ustnie i pisemnie podczas rozmowy kwalifikacyjnej, w tym czytelna prezentacja projektu z przewidywalnymi zagrożeniami i skutkami ubocznymi, oczekiwanymi wynikami i korzyściami dla badań.

Osoby badane będą miały prawo do czasu do namysłu przed wyrażeniem zgody (24-48 godzin), zwracając uwagę na to, aby określony czas nie kolidował z rutynowymi badaniami klinicznymi i leczeniem pacjenta.

Sponsorzy Projekt badawczy został zainicjowany przez Ismaila Gögenura, MD, DMSc. Badanie będzie finansowane ze środków lokalnych i krajowych.