Chirurgia combinata endoscopica e laparoscopica (CELS) per il cancro del colon in fase iniziale nei pazienti ad alto rischio

Chirurgia combinata endoscopica e laparoscopica (CELS) per il cancro del colon in fase iniziale nei pazienti ad alto rischio

Investigatore Morten Frederik Schlaikjær Hartwig

Gruppo di ricerca locale Ismael Gögenur Lasse Bremholm Hansen Mustafa Bulut Rasmus Dahlin Bojesen Jens Ravn Eriksen Susanne Eiholm Mads Klein Morten Rasmussen Bo Rud

Gruppo di ricerca internazionale Phil Quirke Scarlet Brockmoeller

Contesto Il cancro del colon-retto è il secondo tumore più comune in Europa e il terzo tumore più comune nel mondo. L'introduzione di programmi di screening per il cancro del colon-retto ha portato a un aumento del rilevamento e dell'incidenza dei tumori precoci (T1-T2). I tumori precoci sono osservati nel 54% dei pazienti nei programmi di screening rispetto al 25% dei pazienti sintomatici.

I tassi di mortalità a seguito di chirurgia colorettale elettiva variano tra il 2,5 e il 6% e aumentano per i pazienti anziani e fragili indipendentemente dallo stadio T. I tassi di morbilità a livello nazionale sono del 16%, con circa la metà di questi pazienti che richiedono un nuovo intervento. I pazienti anziani hanno una ridotta sopravvivenza a 1 anno che porta a una diminuzione della sopravvivenza specifica per il cancro. La morbilità postoperatoria porta a una riduzione della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni e della sopravvivenza complessiva a 5 anni indipendentemente dalla recidiva. Inoltre, la funzione intestinale alterata postoperatoria, il dolore cronico e la ridotta qualità della vita colpiscono molti pazienti.

Esistono numerosi sistemi di punteggio diversi per valutare la fragilità del paziente. Gli studi hanno dimostrato che, indipendentemente dalla definizione di fragilità utilizzata, i pazienti hanno un rischio maggiore di sviluppare esiti avversi. Performance Status (PS) è un sistema di punteggio semplice e facile da usare per valutare la fragilità. I dati del DCCG hanno dimostrato che il performance status è indipendentemente associato alle complicanze postoperatorie e alla morte in seguito a intervento chirurgico per cancro del colon-retto e che esiste una relazione "dose-risposta" con un aumento del punteggio delle prestazioni che porta a una maggiore mortalità a 1 anno.

Il rischio di metastasi linfonodali è rispettivamente dell'8,6% e del 22% per il cancro del colon T1 e T2 e dipende da diverse caratteristiche istopatologiche del tumore. Queste caratteristiche istopatologiche ad alto rischio includono una bassa differenziazione tumorale, invasione linfovascolare e gemmazione tumorale di alto grado. La presenza di queste caratteristiche è indipendentemente correlata all'aumento del rischio di metastasi linfonodali. Se un tumore T1 o T2 non presenta caratteristiche ad alto rischio, il rischio di metastasi linfonodali è stato riportato rispettivamente dell'1,2% e del 3,8%.

Secondo il rapporto annuale del Danish Colorectal Cancer Group (DCCG) nel 2017, c'erano 253 tumori del colon T1 e 325 T2. Di questi c'erano rispettivamente l'84,3% e l'82,9% di N0. Ciò indica che la maggior parte dei pazienti con cancro del colon in fase iniziale (es. T1 e T2) non beneficiano di un'ulteriore resezione oncologica oltre all'escissione del tumore.

A causa del basso rischio di metastasi linfonodali nel cancro del colon in fase iniziale e del rischio sostanziale di morbilità e mortalità, l'escissione locale del tumore potrebbe essere un'opzione in pazienti selezionati ad alto rischio (con successiva resezione intestinale se la valutazione patologica finale mostra la presenza di un elevato caratteristiche istopatologiche di rischio).

La chirurgia endoscopica e laparoscopica combinata (CELS) è una nuova procedura ibrida che consente ampie escissioni locali del colon senza resezione segmentale. Viene utilizzato in alcuni centri per le resezioni locali di grandi polipi benigni non resecabili solo con tecniche endoscopiche avanzate come la resezione endoscopica della mucosa (EMR).

Procedura CELS La chirurgia endoscopica e laparoscopica combinata copre una varietà di procedure endoscopiche con vista laparoscopica simultanea e procedure laparoscopiche con vista endoscopica simultanea. Nel nostro studio ci concentriamo esclusivamente sulla resezione laparoscopica guidata dalla vista endoscopica - una biopsia di escissione.

Il principale vantaggio chirurgico in questa procedura è la possibilità di visualizzare simultaneamente il colon intra ed extraluminale. L'approccio laparoscopico consente la manipolazione e la mobilizzazione del colon, mentre la vista endoscopica assicura che la resezione sia completa e non si sovrapponga alla valvola iliaca o crei stenosi.

Rispetto alla tradizionale resezione del colon oncologico segmentale, la resezione CELS è una procedura minimamente invasiva e si presume porti a una ridotta risposta allo stress chirurgico. Un RCT ha confrontato la CELS con l'emicolectomia del lato destro e ha mostrato tempi operativi più brevi, meno trattamento con liquidi per via endovenosa, tempo più rapido per espellere le feci e minore durata della degenza.

La procedura CELS è stata valutata in studi randomizzati sia retrospettivi che prospettici in pazienti con lesioni benigne non idonee alla resezione endoscopica e si è dimostrata una procedura sicura con tassi di complicanze comparabili, ma convalescenza più breve e costi inferiori. La domanda è se la procedura CELS è una resezione sicura nel tumore maligno, come nel tumore benigno.

Il presente studio è progettato per mostrare se il CELS può essere utilizzato per i pazienti con diagnosi di cancro del colon precoce e ad alto rischio di morbilità e mortalità operatoria dopo resezione convenzionale a causa di comorbidità e fragilità.

Obiettivo L'obiettivo principale di questo studio è valutare la fattibilità e la sicurezza nei pazienti ad alto rischio trattati con resezione CELS con cancro del colon in fase iniziale.

Metodi Si tratta di uno studio di fattibilità prospettico non randomizzato condotto presso il Dipartimento di Chirurgia, l'Ospedale Universitario di Zealand, l'Ospedale Universitario di Herlev, l'Ospedale Universitario di Hvidovre e l'Ospedale Universitario di Bispebjerg.

I dati saranno raccolti e archiviati online su easytrial.net e fisicamente presso il Dipartimento di Chirurgia, Zealand University Hospital.

Analisi del potere statistico Abbiamo in programma di includere nello studio 25 pazienti ad alto rischio con carcinoma del colon in fase iniziale. Sulla base dei dati del DCCG riguardanti lo stadio clinico del tumore e le valutazioni di comorbidità, ci aspettiamo 150 pazienti idonei all'anno nella regione descritta della Danimarca. La fattibilità nello studio richiede che includiamo pazienti con diverse sedi tumorali in tutto il colon. Crediamo che questo sarà ottenuto con 25 pazienti.

Lo studio è iniziato il 1/3 2020 e dovrebbe concludersi il 28/2 2022.

Selezione del paziente

Collocamento:

Il paziente è stato indirizzato al reparto chirurgico dopo che una colonscopia ha rivelato una lesione nel colon non adatta al trattamento endoscopico locale ed è con sospetto endoscopico di essere un cancro o c'è una diagnosi istologica. La stadiazione abituale verrà eseguita con la TC con mezzo di contrasto del torace e dell'addome. Il paziente sarà discusso in una conferenza MDT (Multidisciplinary Team), prima della prima visita ambulatoriale. L'MDT deciderà infine se il paziente è un candidato per la resezione CELS. I pazienti che sono inclusi negli ospedali universitari di Herlev, Hvidovre e Bispebjerg vengono rivalutati alla conferenza MDT a Køge. Qui si deciderà finalmente se il paziente è idoneo per la resezione CELS.

Se il paziente soddisfa i criteri di inclusione, viene informato della sperimentazione clinica oralmente e con informazioni scritte da un assistente medico o consulente. Il paziente viene prenotato e preparato per la procedura decisa alla visita ambulatoriale.

Il paziente verrà successivamente contattato da uno dei principali investigatori e gli verranno fornite informazioni più dettagliate. Il consenso informato è firmato dal paziente come descritto nelle "linee guida per l'ottenimento del consenso ben informato".

Se il paziente non desidera partecipare, viene prenotato per la procedura standard presso l'ospedale regionale.

Procedura CELS Dopo l'introduzione dell'anestesia generale, vengono posizionati un tubo orogastrico e un catetere di Foley. Dopo l'introduzione dell'endoscopio del colon, l'addome viene drappeggiato in modo sterile. Quindi viene inserita una porta per telecamera ombelicale e vengono posizionate porte aggiuntive in base alla posizione del tumore. La profilassi antibiotica standard viene somministrata per via endovenosa.

Il tumore viene identificato dall'endoscopista. Un 60mm. endo-GIA viene inserito e il tumore viene asportato e posto in una sacca intraaddominale e rimosso attraverso la porta ombelicale. La resezione viene valutata intra ed extraluminale per garantire la sufficienza e l'emostasi.

Il colonscopio viene retratto con la desufflazione simultanea. Le porte laparoscopiche aggiuntive vengono rimosse e le incisioni chiuse mentre si osserva l'emostasi.

Dopo l'operazione, il paziente viene indirizzato al reparto chirurgico in un ambiente di recupero potenziato. Il paziente viene dimesso dopo la valutazione da parte del chirurgo del colon-retto in genere lo stesso giorno o il giorno successivo.

Il paziente viene indirizzato all'ambulatorio chirurgico per ricevere la valutazione patologica del tumore e per informare e programmare l'ulteriore trattamento o follow-up.

Dopo 30 e 90 giorni, il paziente verrà contattato telefonicamente dal ricercatore principale per un colloquio di follow-up.

Valutazione patologica Dopo la resezione CELS, il tumore viene inviato come campione di tumore maligno senza conservazione e come resezione completa al Dipartimento di Patologia, Zealand University Hospital Roskilde. Qui viene fuso come un campione intero e tagliato in vetrini pertinenti e questi vengono valutati. La procedura per la preparazione e la valutazione patologica è già implementata nella procedura operativa standard della clinica. Dopo la valutazione del tumore, il tumore viene definito "ad alto rischio" o "a basso rischio". Questo definisce l'ulteriore follow-up e il trattamento del paziente. (Per i dettagli vedere "Diagramma di flusso del paziente").

Quando abbiamo incluso tutti i 25 pazienti, le diapositive dei tumori vengono scansionate e inviate come foto pseudo-anonime al Dipartimento di Patologia, Università di Leeds per una rivalutazione da parte del Professor Philip Quirke e del Dr. Scarlet Brockmoeller.

La valutazione patologica è qui valutata come "consenso". Il dipartimento di Patologia, Zealand University Hospital Roskilde avrà la decisione finale nel caso in cui non ci sia consenso.

I pazienti CELS con istopatologia a basso rischio seguiranno un programma di vigile attesa (WW) consistente in colonscopia dopo 3 e 12 mesi, scansioni TC a 6, 12 e 36 mesi e prelievo di sangue per il DNA delle cellule tumorali circolanti (CT-DNA) dopo 3, 6, 12 e 36 mesi. Questo è più intenso del programma di follow-up per polipi maligni resecati localmente. Dopo 1 anno, la colonscopia sarà ogni 5 anni fino a quando il paziente raggiunge i 75 anni.

I pazienti CELS con istopatologia ad alto rischio saranno sottoposti a resezione standard e successivamente inseriti nel gruppo di controllo regolare per il cancro del colon definito da DCCG.

Esperienze tecniche e pratiche Il dipartimento di chirurgia dello Zealand University Hospital Køge esegue procedure CELS su base mensile regolare su lesioni benigne. Al momento, presso il dipartimento sono state eseguite più di 70 procedure CELS.

Il dipartimento ha oltre 2 anni di esperienza nella valutazione dell'operatività del CELS in conferenze di team multidisciplinari.

Rischi ed effetti collaterali La letteratura sulla CELS per le lesioni benigne mostra un rischio generale di complicanze di circa il 5%. Questo copre sia le complicanze mediche che chirurgiche. La complicanza più frequente è la polmonite e le infezioni del tratto urinario. Tra le complicanze chirurgiche, l'infezione della ferita/sito portuale è la più frequente. Sono stati segnalati sanguinamento da resezione intestinale o incisioni cutanee e insufficienza di punti metallici che porta alla formazione di ascessi intraaddominali.

La procedura CELS è considerata una procedura sicura ea basso rischio.

Problemi di sicurezza Per quanto riguarda le lesioni benigne, la letteratura ha riportato un rischio di recidiva locale dello 0-13%. Nessuno studio ha riportato la recidiva per resezione maligna con tecnica CELS. La sicurezza della resezione oncologica è di grande importanza in questo studio. Prima dello studio un comitato di sicurezza indipendente è formato da 2 chirurghi esterni e 1 patologo esterno. Ogni paziente con una sezione R1/R2 o una grave complicanza (Clavian-Dindo≥3b) viene valutato nel comitato per quanto riguarda la discussione sulla conclusione dello studio. Il patologo esaminerà il campione come seconda opinione. I chirurghi valuteranno la base per la decisione di resezione CELS, procedura chirurgica e trattamento postoperatorio per garantire un trattamento adeguato. Le valutazioni sono coordinate dal ricercatore primario.

Se più di 4 pazienti hanno una resezione R1/R2, lo studio verrà automaticamente interrotto o se si verificano più di 3 recidive locali con adenocarcinoma lo studio verrà interrotto.

Prospettive Se questo studio dimostra che CELS è un trattamento sicuro e fattibile, il prossimo studio sarà uno studio controllato randomizzato per dimostrare la sua efficacia nei pazienti ad alto rischio. Potrebbe essere il futuro trattamento di pazienti con morbilità ad alto rischio e cancro del colon in fase iniziale seguendo i principi della chirurgia personalizzata.

Disseminazione dei risultati I risultati saranno presentati ai principali congressi di endoscopia e chirurgia ea importanti congressi nazionali e internazionali. I risultati dello studio saranno presentati per la pubblicazione su riviste scientifiche internazionali sottoposte a revisione paritaria con Morten Hartwig come primo autore. Tutti i coautori aderiranno alle regole di Vancouver.

Aspetti etici Lo studio è approvato dal Comitato nazionale per l'etica della ricerca sanitaria (Den Nationale Videnskabsetiske Komité) (SJ-795) e comunicato all'Agenzia per la protezione dei dati (Datatilsynet). Lo studio è registrato su www.clinicaltrials.gov. I soggetti della ricerca dovranno dare il consenso informato, sulla base di informazioni scritte e orali prima dell'inclusione nello studio. I partecipanti saranno informati su eventuali effetti collaterali, rischi o eventi non pianificati che potrebbero verificarsi durante l'implementazione dello studio. I rischi minimi saranno controbilanciati dalle potenziali implicazioni per la futura cura del paziente. Lo studio sarà condotto nel rispetto dell'integrità mentale e fisica dei partecipanti.

Linee guida per ottenere il consenso informato dai partecipanti Il consenso ben informato firmato dai soggetti della ricerca è un criterio essenziale per l'inclusione nello studio. Le informazioni scritte e orali saranno fornite a ciascun candidato allo studio dal ricercatore capo o da altre persone sanitarie qualificate per spiegare il progetto in dettaglio. Il paziente verrà informato della possibilità che una seconda persona (ad es. caregiver, parente) di essere presente al colloquio. Il colloquio si svolgerà in una stanza privata al fine di fornire una comunicazione ininterrotta. Le informazioni dettagliate sul progetto saranno trattate, in forma orale e scritta, durante il colloquio, inclusa una presentazione di facile lettura del progetto con i suoi prevedibili rischi ed effetti collaterali, risultati attesi e benefici per la ricerca.

I soggetti avranno diritto ad un tempo di riflessione prima di dare il consenso (24-48 ore), avendo cura che il termine stabilito non interferisca con le indagini cliniche e le cure di routine del paziente.

Sponsor Il progetto di ricerca è avviato da Ismail Gögenur, MD, DMSc. Lo studio sarà finanziato attraverso fondi locali e nazionali.