Gecombineerde endoscopische en laparoscopische chirurgie (CELS) voor vroege darmkanker bij patiënten met een hoog risico

Gecombineerde endoscopische en laparoscopische chirurgie (CELS) voor vroege darmkanker bij patiënten met een hoog risico

Onderzoeker Morten Frederik Schlaikjær Hartwig

Lokale onderzoeksgroep Ismael Gögenur Lasse Bremholm Hansen Mustafa Bulut Rasmus Dahlin Bojesen Jens Ravn Eriksen Susanne Eiholm Mads Klein Morten Rasmussen Bo Rud

Internationale onderzoeksgroep Phil Quirke Scarlet Brockmoeller

Achtergrond Colorectale kanker is de tweede meest voorkomende kanker in Europa en de derde meest voorkomende kanker wereldwijd. De introductie van screeningsprogramma's voor darmkanker heeft geleid tot een verhoogde detectie en incidentie van vroege kankers (T1-T2). Vroege vormen van kanker worden gezien bij 54% van de patiënten in de screeningsprogramma's vergeleken met 25% van de symptomatische patiënten.

Sterftecijfers na electieve colorectale chirurgie variëren tussen 2,5-6% en nemen toe voor ouderen en kwetsbare patiënten, ongeacht het T-stadium. Landelijke morbiditeitscijfers zijn 16%, waarbij ongeveer de helft van deze patiënten opnieuw moet worden geopereerd. De oudere patiënten hebben een verminderde 1-jaarsoverleving, wat leidt tot een verminderde kankerspecifieke overleving. Postoperatieve morbiditeit leidt tot een verminderde ziektevrije overleving van 3 jaar en een algehele overleving van 5 jaar, ongeacht recidief. Verder treffen veel patiënten een postoperatieve veranderde darmfunctie, chronische pijn en een verminderde kwaliteit van leven.

Er bestaan ​​tal van verschillende scoresystemen om de kwetsbaarheid van patiënten te beoordelen. Studies hebben aangetoond dat ongeacht welke definitie van kwetsbaarheid wordt gebruikt, de patiënten een hoger risico lopen op het ontwikkelen van nadelige gevolgen. Performance Status (PS) is een eenvoudig en gebruiksvriendelijk scoresysteem om kwetsbaarheid te beoordelen. Gegevens van DCCG hebben aangetoond dat de prestatiestatus onafhankelijk geassocieerd is met postoperatieve complicaties en overlijden na een operatie voor colorectale kanker en dat er een "dosis-respons"-relatie is met een verhoogde prestatiescore die leidt tot een hogere mortaliteit na één jaar.

Het risico op lymfekliermetastasen is respectievelijk 8,6% en 22% voor darmkanker T1 en T2 en is afhankelijk van verschillende histopathologische kenmerken van de tumor. Deze histopathologische kenmerken met een hoog risico omvatten lage tumordifferentiatie, lymfovasculaire invasie en hoogwaardige tumorontluiking. De aanwezigheid van deze kenmerken is onafhankelijk gerelateerd aan een verhoogd risico op lymfekliermetastasen. Als een T1- of T2-tumor geen kenmerken met een hoog risico heeft, is het risico op lymfekliermetastasen respectievelijk 1,2% en 3,8%.

Volgens het jaarverslag van de Danish Colorectal Cancer Group (DCCG) in 2017 waren er 253 T1- en 325 T2-darmkankers. Hiervan waren er respectievelijk 84,3% en 82,9% N0. Dit geeft aan dat de meerderheid van de patiënten met darmkanker in een vroeg stadium (d.w.z. T1 en T2) hebben naast tumorexcisie geen voordeel van aanvullende oncologische resectie.

Vanwege het lage risico op lymfekliermetastasen bij darmkanker in een vroeg stadium, en het aanzienlijke risico op morbiditeit en mortaliteit, zou lokale excisie van de tumor een optie kunnen zijn bij geselecteerde hoogrisicopatiënten (met daaropvolgende darmresectie als de uiteindelijke pathologische evaluatie de aanwezigheid van hoge risico's aantoont). -risico histopathologische kenmerken).

De gecombineerde endoscopische en laparoscopische chirurgie (CELS) is een nieuwe hybride procedure die grote lokale excisies van de dikke darm mogelijk maakt zonder segmentale resectie. Het wordt in sommige centra gebruikt voor lokale resecties van grote goedaardige poliepen die niet reseceerbaar zijn met geavanceerde endoscopische technieken alleen, zoals endoscopische mucosale resectie (EMR).

CELS-procedure Gecombineerde endoscopische en laparoscopische chirurgie omvat een verscheidenheid aan endoscopische procedures met gelijktijdig laparoscopisch zicht en laparoscopische procedures met gelijktijdig endoscopisch zicht. In onze studie richten we ons uitsluitend op laparoscopische resectie geleid door endoscopisch zicht - een excisiebiopsie.

Het belangrijkste chirurgische voordeel van deze procedure is de mogelijkheid om de dikke darm tegelijkertijd intra- en extraluminaal te bekijken. De laparoscopische benadering maakt manipulatie en mobilisatie van de dikke darm mogelijk, terwijl de endoscopische weergave verzekert dat de resectie volledig is en de ileac-klep niet overlapt of stenose veroorzaakt.

Vergeleken met de traditionele segmentale oncologische colonresectie, is de CELS-resectie een minimaal invasieve procedure waarvan wordt aangenomen dat deze leidt tot een verminderde chirurgische stressrespons. Een RCT heeft CELS vergeleken met rechtszijdige hemicolectomie en toonde kortere operatietijd, minder intraveneuze vloeistofbehandeling, snellere ontlasting en kortere verblijfsduur.

De CELS-procedure is zowel in retrospectieve als prospectieve gerandomiseerde onderzoeken geëvalueerd bij patiënten met goedaardige laesies die niet geschikt zijn voor endoscopische resectie, en het is een veilige procedure gebleken met vergelijkbare complicaties, maar kortere herstelperiode en lagere kosten. De vraag is of de CELS-procedure een veilige resectie is in de kwaadaardige tumor, net als in de goedaardige tumor.

De huidige studie is opgezet om te laten zien of de CELS kan worden gebruikt voor patiënten met een vroege darmkanker en een hoog risico op operatieve morbiditeit en mortaliteit na conventionele resectie vanwege comorbiditeit en kwetsbaarheid.

Doel Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de haalbaarheid en veiligheid bij patiënten met een hoog risico die worden behandeld met CELS-resectie met vroege colonkanker.

Methoden Dit is een niet-gerandomiseerde prospectieve haalbaarheidsstudie uitgevoerd op de afdeling Chirurgie, het Universitair Ziekenhuis van Zeeland, het Universitair Ziekenhuis van Herlev, het Universitair Ziekenhuis van Hvidovre en het Universitair Ziekenhuis van Bispebjerg.

De gegevens worden online op easytrial.net verzameld en opgeslagen en fysiek op de afdeling Chirurgie, Universitair Ziekenhuis Zeeland.

Statistische power-analyse We zijn van plan om 25 hoogrisicopatiënten met vroege darmkanker in de studie op te nemen. Op basis van gegevens van DCCG met betrekking tot klinisch tumorstadium en comorbiditeitsbeoordelingen, verwachten we 150 in aanmerking komende patiënten per jaar in de beschreven regio van Denemarken. De haalbaarheid van de studie vereist dat we patiënten opnemen met verschillende tumorlocaties in de dikke darm. Wij denken dat dit bij 25 patiënten gaat lukken.

De studie is gestart op 1/3 2020 en zal naar verwachting eindigen op 28/2 2022.

Patiënt selectie

Instelling:

De patiënt is doorverwezen naar de afdeling chirurgie nadat bij een colonoscopie een laesie in de dikke darm is geconstateerd die niet geschikt is voor lokale endoscopische behandeling en er een endoscopische verdenking is van kanker of er een histologische diagnose is. De gebruikelijke stadiëring zal worden uitgevoerd met contrastversterkte CT-scan van de thorax en de buik. De patiënt wordt besproken op een MDT-conferentie (Multidisciplinair Team), voorafgaand aan het eerste poliklinische bezoek. De MDT zal uiteindelijk beslissen of de patiënt in aanmerking komt voor CELS-resectie. De patiënten die zijn opgenomen in de universitaire ziekenhuizen van Herlev, Hvidovre en Bispebjerg worden opnieuw beoordeeld op de MDT-conferentie in Køge. Hier wordt uiteindelijk beslist of de patiënt geschikt is voor CELS-resectie.

Als de patiënt aan de inclusiecriteria voldoet, wordt de patiënt mondeling en met schriftelijke informatie door een medisch assistent of consulent geïnformeerd over de klinische proef. De patiënt wordt geboekt en voorbereid op de procedure die tijdens het ambulante bezoek is beslist.

De patiënt wordt nadien gecontacteerd door een van de hoofdonderzoekers en krijgt meer gedetailleerde informatie. De geïnformeerde toestemming wordt door de patiënt ondertekend zoals beschreven onder "richtlijnen voor het verkrijgen van goed geïnformeerde toestemming".

Indien de patiënt niet wenst deel te nemen, wordt de patiënt ingeboekt voor de standaardprocedure in het regionale ziekenhuis.

CELS-procedure Na het inbrengen van algehele anesthesie wordt een orogastrische sonde en een foley-katheter geplaatst. Na het inbrengen van de colon-endoscoop wordt de buik steriel gedrapeerd. Vervolgens wordt een navelstrengcamerapoort ingebracht en worden extra poorten geplaatst op basis van de locatie van de tumor. Standaard antibiotische profylaxe wordt intraveneus toegediend.

De tumor wordt geïdentificeerd door de endoscopist. Een 60mm. endo-GIA wordt ingebracht en de tumor wordt gereseceerd en intra-abdominaal in een zak geplaatst en verwijderd via de navelstrengpoort. De resectie wordt intra- en extraluminaal geëvalueerd om toereikendheid en hemostase te verzekeren.

De colonoscoop wordt ingetrokken met gelijktijdige desufflatie. De extra laparoscopische poorten worden verwijderd en de incisies worden gesloten terwijl hemostase wordt waargenomen.

Na de operatie wordt de patiënt verwezen naar de operatiekamer in een 'enhanced recovery' setting. De patiënt wordt meestal dezelfde of de volgende dag ontslagen na beoordeling door een colorectale chirurg.

De patiënt wordt verwezen naar de polikliniek chirurgie voor het pathologisch onderzoek van de tumor en het informeren en plannen van de verdere behandeling of follow-up.

Na 30 en 90 dagen wordt de patiënt telefonisch gecontacteerd door de hoofdonderzoeker voor een vervolggesprek.

Pathologische beoordeling Na de CELS-resectie wordt de tumor als een kwaadaardig tumorspecimen zonder conservering en in zijn geheel naar de afdeling Pathologie van het Seeland University Hospital Roskilde gestuurd. Hier wordt het als een heel exemplaar gegoten en in relevante objectglaasjes gesneden en deze worden beoordeeld. De procedure voor de pathologische voorbereiding en beoordeling is al geïmplementeerd in de standaardwerkwijze van de kliniek. Na beoordeling van de tumor wordt de tumor gedefinieerd als "hoog risico" of "laag risico". Dit definieert de verdere opvolging en behandeling van de patiënt. (Voor details zie "Patiëntstroomschema").

Wanneer we alle 25 patiënten hebben opgenomen, worden de dia's van de tumoren gescand en als pseudo-geanonimiseerde foto's naar de afdeling Pathologie van de Universiteit van Leeds gestuurd voor herbeoordeling door professor Philip Quirke en dr. Scarlet Brockmoeller.

De pathologische beoordeling wordt hierbij geëvalueerd als "consensus". De afdeling Pathologie van het Zeeuwse Universitair Ziekenhuis Roskilde heeft de uiteindelijke beslissing als er geen consensus is.

De CELS-patiënten met een laag risico histopathologie volgen een watchful wait (WW) programma bestaande uit colonoscopie na 3 en 12 maanden, CT-scans na 6, 12 en 36 maanden en bloedafname voor circulerend tumorcel-DNA (CT-DNA) na 3, 6, 12 en 36 maanden. Dit is intensiever dan het vervolgprogramma voor lokaal gereseceerde maligne poliepen. Na 1 jaar vindt de colonoscopie na elke 5 jaar plaats totdat de patiënt 75 jaar is.

De CELS-patiënten met histopathologie met een hoog risico zullen worden verwezen naar standaardresectie en vervolgens worden geplaatst in de reguliere controlegroep voor darmkanker gedefinieerd door DCCG.

Technische en praktische ervaringen De chirurgische afdeling van het Seeland Universitair Ziekenhuis Køge voert maandelijks CELS-procedures uit op goedaardige laesies. Op dit moment zijn er meer dan 70 CELS-procedures uitgevoerd op de afdeling.

De afdeling heeft meer dan 2 jaar ervaring met het beoordelen van CELS-operabiliteit in multidisciplinaire teamconferenties.

Risico's en bijwerkingen De literatuur over CELS voor goedaardige laesies laat een algemeen risico op complicaties zien van ongeveer 5%. Dit omvat zowel medische als chirurgische complicaties. De meest voorkomende complicatie is longontsteking en urineweginfecties. Van de chirurgische complicaties komt infectie van de wond/poortplaats het meest voor. Bloedingen van darmresectie of huidincisies en niet-insufficiëntie die leiden tot intra-abdominale abcesvorming zijn gemeld.

De CELS-procedure wordt beschouwd als een veilige procedure met een laag risico.

Veiligheidskwesties Met betrekking tot goedaardige laesies vermeldt de literatuur een risico van 0-13% op lokaal recidief. Geen enkele studie heeft het recidief van maligne resectie met CELS-techniek gemeld. De veiligheid van de oncologische resectie is in dit onderzoek van groot belang. Voorafgaand aan het onderzoek wordt een onafhankelijke veiligheidscommissie gevormd door 2 externe chirurgen en 1 externe patholoog. Elke patiënt met een R1/R2-sectie of een ernstige complicatie (Clavian-Dindo≥3b) wordt in de commissie beoordeeld op bespreking van stopzetting van de studie. De patholoog beoordeelt het monster als een second opinion. De chirurgen zullen de basis voor de beslissing over CELS-resectie, chirurgische procedure en postoperatieve behandeling evalueren om een ​​juiste behandeling te garanderen. De evaluaties worden gecoördineerd door de hoofdonderzoeker.

Bij meer dan 4 patiënten met een R1/R2-resectie wordt de studie automatisch beëindigd of bij meer dan 3 lokale recidieven met adenocarcinoom wordt de studie beëindigd.

Perspectieven Als deze studie bewijst dat CELS een veilige en haalbare behandeling is, zal de volgende studie een gerandomiseerde gecontroleerde studie zijn om de werkzaamheid ervan bij patiënten met een hoog risico te bewijzen. Het zou de toekomstige behandeling kunnen zijn van patiënten met een hoog risico op morbiditeit en vroege darmkanker volgens de principes van gepersonaliseerde chirurgie.

Verspreiding van de resultaten De resultaten zullen worden gepresenteerd op belangrijke endoscopie- en chirurgiebijeenkomsten en op nationale en internationale relevante congressen. De onderzoeksresultaten zullen worden ingediend voor publicatie in internationale peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften met Morten Hartwig als eerste auteur. Alle co-auteurs zullen zich houden aan de regels van Vancouver.

Ethische aspecten De studie is goedgekeurd door de National Committee on Health Research Ethics (Den Nationale Videnskabsetiske Komité) (SJ-795) en gerapporteerd aan de Data Protection Agency (Datatilsynet). De studie is geregistreerd op www.clinicaltrials.gov. Onderzoekssubjecten moeten geïnformeerde toestemming geven, op basis van schriftelijke en mondelinge informatie vóór opname in het onderzoek. Deelnemers worden geïnformeerd over eventuele bijwerkingen, risico's of ongeplande gebeurtenissen die kunnen optreden tijdens de uitvoering van het onderzoek. De minimale risico's wegen niet op tegen de mogelijke implicaties voor de toekomstige patiëntenzorg. Het onderzoek zal worden uitgevoerd met respect voor de mentale en fysieke integriteit van de deelnemers.

Richtlijnen voor het verkrijgen van geïnformeerde toestemming van deelnemers Goed geïnformeerde, ondertekende toestemming van de proefpersonen is een essentieel criterium voor opname in het onderzoek. Elke kandidaat voor het onderzoek zal zowel schriftelijke als mondelinge informatie krijgen van de hoofdonderzoeker of andere personen in de gezondheidszorg die gekwalificeerd zijn om het project in detail uit te leggen. De patiënt wordt op de hoogte gebracht van de mogelijkheid dat een tweede persoon (bijv. verzorger, familielid) aanwezig te zijn bij het gesprek. Het interview vindt plaats in een privékamer om een ​​ononderbroken communicatie te bieden. De gedetailleerde informatie over het project zal in mondelinge en schriftelijke vorm aan bod komen tijdens het interview, inclusief een gemakkelijk leesbare presentatie van het project met zijn voorspelbare risico's en bijwerkingen, verwachte resultaten en voordelen voor het onderzoek.

De proefpersonen hebben recht op enige bedenktijd voordat ze toestemming geven (24-48 uur), waarbij ervoor moet worden gezorgd dat de vastgestelde tijdslimiet de routinematige klinische onderzoeken en behandelingen van de patiënt niet belemmert.

Sponsors Het onderzoeksproject is geïnitieerd door Ismail Gögenur, MD, DMSc. De studie zal worden gefinancierd door lokale en nationale fondsen.