Kombinovaná endoskopická a laparoskopická chirurgie (CELS) pro časnou rakovinu tlustého střeva u vysoce rizikových pacientů

Kombinovaná endoskopická a laparoskopická chirurgie (CELS) pro časnou rakovinu tlustého střeva u vysoce rizikových pacientů

Vyšetřovatel Morten Frederik Schlaikjær Hartwig

Místní výzkumná skupina Ismael Gögenur Lasse Bremholm Hansen Mustafa Bulut Rasmus Dahlin Bojesen Jens Ravn Eriksen Susanne Eiholm Mads Klein Morten Rasmussen Bo Rud

Mezinárodní výzkumná skupina Phil Quirke Scarlet Brockmoeller

Pozadí Kolorektální karcinom je druhým nejčastějším zhoubným nádorem v Evropě a třetím nejčastějším zhoubným nádorem na celém světě. Zavedení screeningových programů pro kolorektální karcinom vedlo ke zvýšené detekci a incidenci časných karcinomů (T1-T2). Časné karcinomy jsou pozorovány u 54 % pacientů ve screeningových programech ve srovnání s 25 % symptomatických pacientů.

Úmrtnost po elektivní kolorektální operaci se pohybuje mezi 2,5–6 % a zvyšuje se u starších a křehkých pacientů bez ohledu na T-stádium. Celostátní morbidita je 16 %, přičemž přibližně polovina těchto pacientů vyžaduje reoperaci. Starší pacienti mají snížené jednoleté přežití, což vede ke snížení přežití specifického pro rakovinu. Pooperační morbidita vede ke snížení 3letého přežití bez onemocnění a celkového 5letého přežití bez ohledu na recidivu. Dále pooperační změněná funkce střev, chronická bolest a snížená kvalita života postihují mnoho pacientů.

Pro hodnocení křehkosti pacientů existuje řada různých skórovacích systémů. Studie ukázaly, že bez ohledu na to, jaká definice křehkosti je použita, mají pacienti vyšší riziko rozvoje nepříznivých výsledků. Performance Status (PS) je jednoduchý a snadno použitelný systém hodnocení k posouzení křehkosti. Údaje z DCCG ukázaly, že výkonnostní stav je nezávisle spojen s pooperačními komplikacemi a úmrtím po operaci kolorektálního karcinomu a že existuje vztah „dávka-odpověď“ se zvýšeným výkonnostním skóre vedoucím k vyšší jednoleté mortalitě.

Riziko metastáz do lymfatických uzlin je 8,6 % a 22 % pro T1 a T2 karcinom tlustého střeva a závisí na několika histopatologických charakteristikách nádoru. Tyto histopatologické vysoce rizikové znaky zahrnují nízkou diferenciaci nádoru, lymfovaskulární invazi a pučení nádoru vysokého stupně. Přítomnost těchto znaků nezávisle souvisí se zvýšeným rizikem metastáz do lymfatických uzlin. Pokud nádor T1 nebo T2 nemá žádné vysoce rizikové rysy, bylo hlášeno riziko metastáz do lymfatických uzlin 1,2 %, resp. 3,8 %.

Podle výroční zprávy Danish Colorectal Cancer Group (DCCG) v roce 2017 bylo 253 T1 a 325 T2 karcinomů tlustého střeva. Z toho bylo 84,3 % a 82,9 % N0. To naznačuje, že většina pacientů s časnou rakovinou tlustého střeva (tj. T1 a T2) nemají žádný přínos dodatečné onkologické resekce kromě excize tumoru.

Vzhledem k nízkému riziku metastáz do lymfatických uzlin u časného karcinomu tlustého střeva a značnému riziku morbidity a mortality by u vybraných vysoce rizikových pacientů mohla být možností lokální excize tumoru (s následnou resekcí střeva, pokud konečné patologické vyšetření prokáže přítomnost vysoké -rizikové histopatologické charakteristiky).

Kombinovaná endoskopická a laparoskopická chirurgie (CELS) je nový hybridní výkon, který umožňuje rozsáhlé lokální excize tlustého střeva bez segmentální resekce. V některých centrech se používá pro lokální resekce velkých benigních polypů, které nelze resekovat pouze pokročilými endoskopickými technikami, jako je endoskopická mukosální resekce (EMR).

CELS výkon Kombinovaná endoskopická a laparoskopická chirurgie zahrnuje různé endoskopické výkony se simultánním laparoskopickým zobrazením a laparoskopické výkony se simultánním endoskopickým zobrazením. V naší studii se zaměřujeme výhradně na laparoskopickou resekci vedenou endoskopickým pohledem – excizní biopsii.

Hlavní chirurgickou výhodou tohoto postupu je možnost současného intra- a extraluminálního zobrazení tlustého střeva. Laparoskopický přístup umožňuje manipulaci a mobilizaci tlustého střeva, zatímco endoskopický pohled zajišťuje, že resekce je kompletní a nepřekrývá ileakální chlopeň ani nevytváří stenózu.

Ve srovnání s tradiční segmentální onkologickou resekcí tlustého střeva je CELS resekce minimálně invazivním výkonem a předpokládá se, že vede ke snížení chirurgické stresové odpovědi. RCT srovnávala CELS s pravostrannou hemikolektomií a prokázala kratší operační dobu, méně intravenózní léčby tekutin, rychlejší čas na stolici a kratší dobu pobytu.

Postup CELS byl hodnocen v retrospektivních i prospektivních randomizovaných studiích u pacientů s benigními lézemi nevhodnými pro endoskopickou resekci a ukázal se jako bezpečný postup se srovnatelným výskytem komplikací, ale kratší rekonvalescencí a nižšími náklady. Otázkou je, zda je výkon CELS bezpečnou resekcí u maligního nádoru, jako u nádoru benigního.

Tato studie je navržena tak, aby ukázala, zda lze CELS použít u pacientů s diagnostikovaným časným karcinomem tlustého střeva a s vysokým rizikem operační morbidity a mortality po konvenční resekci z důvodu komorbidity a křehkosti.

Cíl Primárním cílem této studie je posoudit proveditelnost a bezpečnost u vysoce rizikových pacientů léčených CELS resekcí s časným karcinomem tlustého střeva.

Metody Toto je nerandomizovaná prospektivní studie proveditelnosti provedená na chirurgické klinice, Zélandské univerzitní nemocnici, univerzitní nemocnici Herlev, univerzitní nemocnici Hvidovre a univerzitní nemocnici Bispebjerg.

Údaje budou shromažďovány a ukládány online na adrese easytrial.net a fyzicky na klinice chirurgie Zélandské univerzitní nemocnice.

Statistická analýza síly Do studie plánujeme zahrnout 25 vysoce rizikových pacientů s časným karcinomem tlustého střeva. Na základě údajů z DCCG týkajících se klinického stadia nádoru a hodnocení komorbidity očekáváme v popsaném regionu Dánska 150 vhodných pacientů ročně. Proveditelnost ve studii vyžaduje, abychom zahrnuli pacienty s různými lokalizacemi nádoru v celém tlustém střevě. Věříme, že se to podaří u 25 pacientů.

Studie začala 1. 3. 2020 a předpokládá se, že skončí 28. 2. 2022.

Výběr pacienta

Nastavení:

Pacientka byla odeslána na chirurgické oddělení poté, co kolonoskopie odhalila ložisko v tlustém střevě nevhodné pro lokální endoskopickou léčbu a je buď s endoskopickým podezřením na nádorové onemocnění, nebo s histologickou diagnózou. Obvyklý staging bude proveden pomocí kontrastního CT skenu hrudníku a břicha. Pacient bude diskutován na konferenci MDT (Multidisciplinární tým) před první ambulantní návštěvou. MDT nakonec rozhodne, zda je pacient kandidátem na resekci CELS. Pacienti, kteří jsou zařazeni do univerzitních nemocnic Herlev, Hvidovre a Bispebjerg, jsou znovu posouzeni na konferenci MDT v Køge. Zde se konečně rozhodne, zda je pacient vhodný pro resekci CELS.

Pokud pacient splňuje kritéria pro zařazení, je pacient o klinickém hodnocení informován ústně a písemnou informací lékařským asistentem nebo konzultantem. Pacient je objednán a připraven na výkon, o kterém se rozhodne na ambulantní návštěvě.

Pacient bude poté kontaktován jedním z hlavních zkoušejících a bude mu poskytnut podrobnější informace. Informovaný souhlas podepisuje pacient, jak je popsáno v části „Pokyny pro získání dobře informovaného souhlasu“.

Pokud si pacient nepřeje zúčastnit se, je pacient objednán ke standardnímu výkonu v krajské nemocnici.

Postup CELS Po zavedení celkové anestezie je zavedena orogastrická sonda a foleyův katétr. Po zavedení endoskopu tlustého střeva se břicho sterilně zakryje. Poté se zavede port umbilikální kamery a další porty se umístí podle umístění nádoru. Standardní antibiotická profylaxe se podává intravenózně.

Nádor identifikuje endoskopista. A 60 mm. endo-GIA je vložen a nádor je resekován a umístěn do vaku intraabdominálně a odstraněn pupečním portem. Resekce se hodnotí intra- a extraluminálně, aby byla zajištěna dostatečnost a hemostáza.

Kolonoskop se zatáhne se současnou desuflací. Další laparoskopické porty jsou odstraněny a řezy uzavřeny, přičemž je pozorována hemostáza.

Po operaci je pacient odeslán na chirurgické oddělení ve zvýšeném zotavovacím prostředí. Pacient je propuštěn po posouzení kolorektálním chirurgem obvykle tentýž nebo následující den.

Pacient je odeslán na chirurgickou ambulanci k provedení patologického posouzení nádoru a informování a naplánování další léčby nebo sledování.

Po 30 a 90 dnech bude pacient telefonicky kontaktován hlavním zkoušejícím za účelem následného rozhovoru.

Patologické posouzení Po resekci CELS je tumor odeslán jako vzorek maligního tumoru bez konzervace a jako celý resekát na Ústav patologie, Zealand University Hospital Roskilde. Zde se odlije jako celý vzorek a rozřeže na příslušná sklíčka a ty se vyhodnotí. Postup patologické přípravy a posouzení je již zaveden ve standardním operačním postupu klinik. Po posouzení nádoru je nádor definován jako „vysokorizikový“ nebo „nízkorizikový“. To definuje další sledování a léčbu pacienta. (Podrobnosti viz „Vývojový diagram pacienta“).

Když jsme zahrnuli všech 25 pacientů, sklíčka nádorů jsou naskenována a odeslána jako pseudoanonymizované fotografie na Ústav patologie Leeds University k přehodnocení profesorem Philipem Quirkem a Dr. Scarlet Brockmoellerovou.

Patologické hodnocení je tímto hodnoceno jako "konsensus". V případě, že nedojde ke shodě, bude mít konečné rozhodnutí oddělení patologie Zélandské univerzitní nemocnice Roskilde.

Pacienti s CELS s nízkorizikovou histopatologií budou následovat program hlídaného čekání (WW) sestávající z kolonoskopie po 3 a 12 měsících, CT skenů v 6, 12 a 36 měsících a odběru krve na DNA cirkulující nádorové buňky (CT-DNA) po 3, 6, 12 a 36 měsíců. To je intenzivnější než následný program pro lokálně resekované maligní polypy. Po 1 roce se bude kolonoskopie provádět každých 5 let, dokud pacient nedosáhne 75 let.

Pacienti s CELS s vysoce rizikovou histopatologií budou odesláni ke standardní resekci a následně zařazeni do běžné kontrolní skupiny pro karcinom tlustého střeva definované pomocí DCCG.

Technické a praktické zkušenosti Chirurgické oddělení v Zélandské univerzitní nemocnici Køge provádí pravidelně měsíčně procedury CELS na benigních lézích. V současné době je na katedře provedeno více než 70 výkonů CELS.

Oddělení má více než 2 roky zkušeností s hodnocením provozuschopnosti CELS na konferencích multidisciplinárních týmů.

Rizika a vedlejší účinky Literatura týkající se CELS pro benigní léze ukazuje obecné riziko komplikací přibližně 5 %. To zahrnuje jak lékařské, tak chirurgické komplikace. Nejčastější komplikací je zápal plic a infekce močových cest. Z chirurgických komplikací je nejčastější infekce v místě rány/portu. Bylo hlášeno krvácení z resekce střeva nebo kožních řezů a nedostatečnost svorkování vedoucí k tvorbě intraabdominálního abscesu.

Postup CELS je považován za bezpečný a nízkorizikový postup.

Bezpečnostní otázky Pokud jde o benigní léze, literatura uvádí 0-13% riziko lokální recidivy. Žádná studie neuvedla recidivu maligní resekce pomocí techniky CELS. Bezpečnost onkologické resekce je v této studii velmi důležitá. Před zahájením studie je tvořena nezávislá bezpečnostní komise, kterou tvoří 2 externí chirurgové a 1 externí patolog. Každý pacient s řezem R1/R2 nebo závažnou komplikací (Clavian-Dindo≥3b) je hodnocen v komisi s ohledem na diskusi o ukončení studie. Patolog zkontroluje vzorek jako druhý názor. Chirurgové zhodnotí podklady pro rozhodnutí o resekci CELS, chirurgickém postupu a pooperační léčbě, aby byla zajištěna správná léčba. Hodnocení koordinuje primární řešitel.

Pokud u více než 4 pacientů dojde k resekci R1/R2, studie bude automaticky ukončena nebo pokud se u adenokarcinomu objeví více než 3 lokální recidivy, bude studie ukončena.

Perspektivy Pokud tato studie prokáže, že CELS je bezpečná a proveditelná léčba, další studií bude randomizovaná kontrolovaná studie, která má prokázat její účinnost u vysoce rizikových pacientů. Mohla by to být budoucí léčba pacientů s vysoce rizikovou morbiditou a časným karcinomem tlustého střeva podle principů personalizované chirurgie.

Šíření výsledků Výsledky budou prezentovány na velkých endoskopických a chirurgických setkáních a na národních a mezinárodních relevantních kongresech. Výsledky studie budou předloženy k publikaci v mezinárodních recenzovaných vědeckých časopisech s Mortenem Hartwigem jako prvním autorem. Všichni spoluautoři budou dodržovat pravidla Vancouveru.

Etické aspekty Studie je schválena Národním výborem pro etiku zdravotnického výzkumu (Den Nationale Videnskabsetiske Komité) (SJ-795) a oznámena Agentuře pro ochranu údajů (Datatilsynet). Studie je registrována na www.clinicaltrials.gov. Subjekty výzkumu budou muset dát informovaný souhlas na základě písemných a ústních informací před zařazením do studie. Účastníci budou informováni o jakýchkoli vedlejších účincích, rizicích nebo neplánovaných událostech, které by mohly nastat během realizace studie. Minimální rizika budou převážena potenciálními důsledky pro budoucí péči o pacienty. Studie bude probíhat s ohledem na duševní a fyzickou integritu účastníků.

Pokyny pro získávání informovaného souhlasu od účastníků Dobře informovaný podepsaný souhlas od subjektů výzkumu je základním kritériem pro zařazení do studie. Písemné i ústní informace budou poskytnuty každému uchazeči do studie buď hlavním řešitelem, nebo jinými zdravotnickými pracovníky, kteří jsou kvalifikovaní v podrobném vysvětlení projektu. Pacient bude upozorněn na možnost přítomnosti druhé osoby (např. pečovatel, příbuzný) být přítomen pohovoru. Rozhovor bude probíhat v soukromé místnosti, aby byla zajištěna nepřerušovaná komunikace. Podrobné informace o projektu budou poskytnuty ústní i písemnou formou při pohovoru, včetně snadno čitelné prezentace projektu s jeho předvídatelnými riziky a vedlejšími účinky, očekávanými výstupy a přínosy pro výzkum.

Subjekty budou mít nárok na určitou dobu na rozmyšlenou před udělením souhlasu (24–48 hodin), přičemž je třeba dbát na to, aby stanovený časový limit nenarušoval rutinní klinická vyšetření a léčbu pacienta.

Sponzoři Výzkumný projekt inicioval MUDr. Ismail Gögenur, DMSc. Studie bude financována z místních a národních fondů.