Kombinerad endoskopisk och laparoskopisk kirurgi (CELS) för tidig tjocktarmscancer hos högriskpatienter

Kombinerad endoskopisk och laparoskopisk kirurgi (CELS) för tidig tjocktarmscancer hos högriskpatienter

Utredaren Morten Frederik Schlaikjær Hartwig

Lokalforskargruppen Ismael Gögenur Lasse Bremholm Hansen Mustafa Bulut Rasmus Dahlin Bojesen Jens Ravn Eriksen Susanne Eiholm Mads Klein Morten Rasmussen Bo Rud

Internationell forskargrupp Phil Quirke Scarlet Brockmoeller

Bakgrund Kolorektal cancer är den näst vanligaste cancerformen i Europa och den tredje vanligaste cancerformen i världen. Införandet av screeningprogram för kolorektal cancer har resulterat i en ökad upptäckt och incidens av tidiga cancerformer (T1-T2). Tidiga cancerformer ses hos 54 % av patienterna i screeningprogrammen jämfört med 25 % av symtomatiska patienter.

Dödligheten efter elektiv kolorektal kirurgi varierar mellan 2,5-6 % och ökar för äldre och svaga patienter oavsett T-stadium. Den rikstäckande sjukligheten är 16 %, och ungefär hälften av dessa patienter behöver reopereras. De äldre patienterna har minskad 1-års överlevnad vilket leder till minskad cancerspecifik överlevnad. Postoperativ sjuklighet leder till minskad 3-års sjukdomsfri överlevnad och total 5-årsöverlevnad oavsett återfall. Vidare påverkar postoperativt förändrad tarmfunktion, kronisk smärta och minskad livskvalitet många patienter.

Det finns många olika poängsystem för att bedöma patientbräcklighet. Studier har visat att oavsett vilken definition av svaghet som används har patienterna en högre risk att utveckla negativa utfall. Prestationsstatus (PS) är ett enkelt och lättanvänt poängsystem för att bedöma svaghet. Data från DCCG har visat att prestationsstatus är oberoende associerad med postoperativa komplikationer och död efter operation för kolorektal cancer och att det finns ett "dos-respons"-samband med ökad prestationspoäng som leder till högre 1-års mortalitet.

Risken för lymfkörtelmetastaser är 8,6 % och 22 % för T1 respektive T2 tjocktarmscancer och är beroende av flera histopatologiska egenskaper hos tumören. Dessa histopatologiska högriskegenskaper inkluderar låg tumördifferentiering, lymfvaskulär invasion och höggradig tumörknoppning. Förekomsten av dessa egenskaper är oberoende relaterad till ökad risk för lymfkörtelmetastaser. Om en T1- eller T2-tumör inte har några högriskegenskaper har risken för lymfkörtelmetastaser rapporterats vara 1,2 % respektive 3,8 %.

Enligt den danska kolorektalcancergruppen (DCCG) årsrapport 2017 fanns det 253 T1 och 325 T2 tjocktarmscancer. Av dessa fanns 84,3 % respektive 82,9 % N0. Detta indikerar att majoriteten av patienter med tidig tjocktarmscancer (dvs. T1 och T2) har ingen fördel av ytterligare onkologisk resektion förutom tumörexcision.

På grund av den låga risken för lymfkörtelmetastaser i tidig tjocktarmscancer och den betydande risken för sjuklighet och dödlighet, kan lokal excision av tumören vara ett alternativ hos utvalda högriskpatienter (med efterföljande tarmresektion om den slutliga patologiska utvärderingen visar förekomst av hög risk -riskhistopatologiska egenskaper).

Kombinerad endoskopisk och laparoskopisk kirurgi (CELS) är ett nytt hybridförfarande som möjliggör stora lokala excisioner av tjocktarmen utan segmentell resektion. Det används på vissa centra för lokala resektioner av stora godartade polyper som inte kan resekteras med enbart avancerade endoskopiska tekniker, såsom endoskopisk mukosal resektion (EMR).

CELS-procedur Kombinerad endoskopisk och laparoskopisk kirurgi omfattar en mängd olika endoskopiska ingrepp med samtidig laparoskopisk syn och laparoskopiska procedurer med samtidig endoskopisk syn. I vår studie fokuserar vi uteslutande på laparoskopisk resektion styrd av endoskopisk syn - en excisionsbiopsi.

Den främsta kirurgiska fördelen med denna procedur är möjligheten att se tjocktarmen intra- och extraluminalt samtidigt. Det laparoskopiska tillvägagångssättet möjliggör manipulation och mobilisering av tjocktarmen, medan den endoskopiska vyn säkerställer att resektionen är komplett och inte överlappar ileac-klaffen eller skapar stenos.

Jämfört med den traditionella segmentella onkologiska tjocktarmsresektionen är CELS-resektionen ett minimalt invasivt ingrepp och antas leda till ett minskat kirurgiskt stresssvar. En RCT har jämfört CELS med högersidig hemikolektomi och visat, kortare operationstid, mindre intravenös vätskebehandling, snabbare tid att passera avföring och kortare vistelsetid.

CELS-proceduren har utvärderats både i retrospektiva och prospektiva randomiserade studier på patienter med benigna lesioner som inte är lämpliga för endoskopisk resektion och har visat sig vara ett säkert ingrepp med jämförbara komplikationsfrekvenser, men kortare konvalescens och lägre kostnad. Frågan är om CELS-proceduren är en säker resektion i den maligna tumören, som i den godartade tumören.

Den föreliggande studien är utformad för att visa om CELS kan användas för patienter som diagnostiserats med en tidig tjocktarmscancer och med hög risk för operationssjuklighet och dödlighet efter konventionell resektion på grund av samsjuklighet och svaghet.

Syfte Det primära syftet med denna studie är att utvärdera genomförbarhet och säkerhet hos högriskpatienter som behandlas med CELS-resektion med tidig tjocktarmscancer.

Metoder Detta är en icke-randomiserad prospektiv genomförbarhetsstudie utförd vid Kirurgiavdelningen, Själlands universitetssjukhus, Herlev Universitetssjukhus, Hvidovre Universitetssjukhus och Bispebjerg Universitetssjukhus.

Uppgifterna kommer att samlas in och lagras online på easytrial.net och fysiskt på kirurgiska avdelningen, Själlands universitetssjukhus.

Statistisk effektanalys Vi planerar att inkludera 25 högriskpatienter med tidig tjocktarmscancer i studien. Baserat på data från DCCG avseende kliniskt tumörstadium och komorbiditetsbedömningar förväntar vi oss 150 berättigade patienter per år i den beskrivna regionen i Danmark. Genomförbarheten i studien kräver att vi inkluderar patienter med olika tumörlokaliseringar i hela tjocktarmen. Vi tror att detta kommer att uppnås med 25 patienter.

Studien har startat 1/3 2020 och beräknas avslutas den 28/2 2022.

Patienturval

Miljö:

Patienten har remitterats till kirurgisk avdelning efter att en koloskopi avslöjat en lesion i tjocktarmen som inte lämpar sig för lokal endoskopisk behandling och är antingen med endoskopisk misstanke om cancer eller har en histologisk diagnos. Vanlig stadieindelning kommer att utföras med kontrastförstärkt datortomografi av bröstkorgen och buken. Patienten kommer att diskuteras på en MDT-konferens (Multidisciplinary Team) före det första polikliniska besöket. MDT kommer slutligen att avgöra om patienten är en kandidat för CELS-resektion. Patienterna som ingår på Herlev, Hvidovre och Bispebjerg Universitetssjukhus utvärderas på nytt vid MDT-konferensen i Køge. Här kommer det slutligen att avgöras om patienten är lämpad för CELS-resektion.

Om patienten uppfyller inklusionskriterierna informeras patienten om den kliniska prövningen muntligt och med skriftlig information av en medicinsk assistent eller konsult. Patienten bokas och förbereds för det ingrepp som beslutas vid ambulantbesöket.

Patienten kommer i efterhand att kontaktas av en av huvudutredarna och få mer detaljerad information. Det informerade samtycket undertecknas av patienten enligt beskrivningen under "riktlinjer för att få välinformerat samtycke".

Om patienten inte vill medverka bokas patienten till standardingreppet på regionsjukhuset.

CELS-procedur Efter införande av allmän anestesi placeras en orogastrisk sond och en foleykateter. Efter införandet av kolonendoskopet draperas buken på sterilt sätt. Sedan sätts en navelsträngskameraport in och ytterligare portar placeras enligt tumörens placering. Standard antibiotikaprofylax ges intravenöst.

Tumören identifieras av endoskopisten. En 60 mm. endo-GIA sätts in och tumören resekeras och placeras i en påse intraabdominalt och avlägsnas genom navelporten. Resektionen utvärderas intra- och extraluminalt för att säkerställa tillräcklighet och hemostas.

Koloskopet dras in med samtidig tömning. De ytterligare laparoskopiska portarna avlägsnas och snitten stängs medan hemostas observeras.

Efter operationen remitteras patienten till kirurgisk avdelning i en förstärkt återhämtningsmiljö. Patienten skrivs ut efter bedömning av kolorektalkirurg, vanligtvis samma eller nästa dag.

Patienten remitteras till kirurgisk öppenvårdsenhet för att få den patologiska bedömningen av tumören samt för att informera om och schemalägga den fortsatta behandlingen eller uppföljningen.

Efter 30 och 90 dagar kommer patienten att kontaktas per telefon av huvudutredaren för en uppföljningsintervju.

Patologisk bedömning Efter CELS-resektionen skickas tumören som ett maligna tumörprov utan konservering och som en hel resektion till patologiska avdelningen, Själlands universitetssjukhus Roskilde. Här gjuts det som ett helt prov och skärs till relevanta objektglas och dessa utvärderas. Proceduren för den patologiska förberedelsen och bedömningen är redan implementerad i klinikens standardförfarande. Efter bedömningen av tumören definieras tumören som "högrisk" eller "låg risk". Detta definierar den fortsatta uppföljningen och behandlingen av patienten. (För detaljer se "Patientflödesschema").

När vi har inkluderat alla 25 patienterna skannas tumörglasen och skickas som pseudo-anonymiserade bilder till Institutionen för patologi, Leeds University för omprövning av professor Philip Quirke och Dr Scarlet Brockmoeller.

Den patologiska bedömningen utvärderas härmed som "konsensus". Avdelningen för patologi, Själlands universitetssjukhus Roskilde kommer att ha det slutgiltiga beslutet om det inte råder konsensus.

CELS-patienter med lågriskhistopatologi kommer att följa ett watchful waiting-program (WW) bestående av koloskopi efter 3 och 12 månader, CT-skanningar vid 6, 12 och 36 månader och blodprovstagning för cirkulerande tumörcells-DNA (CT-DNA) efter 3, 6, 12 och 36 månader. Detta är mer intensivt än uppföljningsprogrammet för lokalt resekerade maligna polyper. Efter 1 år kommer koloskopin att ske efter vart 5:e år tills patienten fyller 75 år.

CELS-patienter med högriskhistopatologi kommer att remitteras till standardresektion och placeras därefter i den vanliga kontrollgruppen för tjocktarmscancer definierad av DCCG.

Tekniska och praktiska erfarenheter Kirurgiska avdelningen vid Själlands universitetssjukhus Køge, utför CELS-ingrepp på en regelbunden månadsbasis på godartade lesioner. För närvarande har mer än 70 CELS-procedurer utförts på avdelningen.

Avdelningen har över 2 års erfarenhet av bedömning av CELS-operabilitet i multidisciplinära teamkonferenser.

Risker och biverkningar Litteraturen om CELS för benigna lesioner visar en generell komplikationsrisk på cirka 5 %. Detta omfattar både medicinska och kirurgiska komplikationer. Den vanligaste komplikationen är lunginflammation och urinvägsinfektioner. Av de kirurgiska komplikationerna är sår-/hamnsinfektion den vanligaste. Blödning från tarmresektion eller hudsnitt och häftningsinsufficiens som leder till intraabdominal abscessbildning har rapporterats.

CELS-förfarandet betraktas som ett säkert och lågriskförfarande.

Säkerhetsfrågor När det gäller de benigna lesionerna har litteraturen rapporterat 0-13 % risk för lokalt återfall. Ingen studie har rapporterat återfall för malign resektion med CELS-teknik. Säkerheten vid den onkologiska resektionen är av stor betydelse i denna studie. Inför studien bildas en oberoende säkerhetskommitté av 2 externa kirurger och 1 extern patolog. Varje patient med en R1/R2-sektion eller en allvarlig komplikation (Clavian-Dindo≥3b) utvärderas i kommittén med avseende på diskussion om att avsluta studien. Patologen kommer att granska provet som en second opinion. Kirurgerna kommer att utvärdera underlaget för beslut om CELS-resektion, kirurgiskt ingrepp och postoperativ behandling för att säkerställa korrekt behandling. Utvärderingarna samordnas av primärutredaren.

Om fler än 4 patienter har en R1/R2-resektion kommer studien automatiskt att avslutas eller om vi upplever fler än 3 lokala recidiv med adenokarcinom kommer studien att avslutas.

Perspektiv Om denna studie visar att CELS är en säker och genomförbar behandling, kommer nästa studie att vara en randomiserad kontrollerad studie för att bevisa dess effektivitet hos högriskpatienter. Det kan vara den framtida behandlingen av patienter med högrisksjuklighet och tidig tjocktarmscancer enligt principerna för personlig kirurgi.

Spridning av resultaten Resultaten kommer att presenteras vid större endoskopi- och operationsmöten och vid nationella och internationella relevanta kongresser. Studieresultaten kommer att lämnas in för publicering i internationella peer reviewed vetenskapliga tidskrifter med Morten Hartwig som första författare. Alla medförfattare kommer att följa Vancouver-reglerna.

Etiska aspekter Studien är godkänd av National Committee on Health Research Ethics (Den Nationale Videnskabsetiske Komité) (SJ-795) och rapporterad till Datatilsynet (Datatilsynet). Studien är registrerad på www.clinicaltrials.gov. Forskningspersoner måste ge informerat samtycke, baserat på skriftlig och muntlig information innan de tas med i studien. Deltagarna kommer att informeras om eventuella biverkningar, risker eller oplanerade händelser som kan inträffa under genomförandet av studien. De minimala riskerna kommer att uppvägas av de potentiella konsekvenserna för framtida patientvård. Studien kommer att genomföras med hänsyn till deltagarnas mentala och fysiska integritet.

Riktlinjer för att erhålla informerat samtycke från deltagare Väl informerat undertecknat samtycke från forskningspersonerna är ett väsentligt kriterium för inkludering i försöket. Både skriftlig och muntlig information kommer att ges till varje kandidat till studien av antingen chefsutredaren eller andra hälsovårdspersoner som är kvalificerade att förklara projektet i detalj. Patienten kommer att göras medveten om möjligheten av en andra person (t.ex. vårdgivare, anhörig) att närvara vid intervjun. Intervjun kommer att äga rum i ett privat rum för att ge en oavbruten kommunikation. Den detaljerade informationen om projektet kommer att behandlas, i muntlig och skriftlig form, vid intervjun, inklusive en lättläst presentation av projektet med dess förutsägbara risker och biverkningar, förväntade resultat och fördelar för forskningen.

Försökspersonerna kommer att ha rätt till viss betänketid innan samtycke ges (24-48 timmar), och se till att den angivna tidsgränsen inte stör de rutinmässiga kliniska undersökningarna och behandlingen av patienten.

Sponsorer Forskningsprojektet initieras av, Ismail Gögenur, MD, DMSc. Studien kommer att finansieras med lokala och nationella medel.