Kombinert endoskopisk og laparoskopisk kirurgi (CELS) for tidlig tykktarmskreft hos høyrisikopasienter

Kombinert endoskopisk og laparoskopisk kirurgi (CELS) for tidlig tykktarmskreft hos høyrisikopasienter

Etterforsker Morten Frederik Schlaikjær Hartwig

Lokal forskergruppe Ismael Gögenur Lasse Bremholm Hansen Mustafa Bulut Rasmus Dahlin Bojesen Jens Ravn Eriksen Susanne Eiholm Mads Klein Morten Rasmussen Bo Rud

Den internasjonale forskningsgruppen Phil Quirke Scarlet Brockmoeller

Bakgrunn Kolorektal kreft er den nest vanligste kreftformen i Europa og den tredje vanligste kreftformen på verdensbasis. Innføringen av screeningprogrammer for tykktarmskreft har resultert i økt påvisning og forekomst av tidlige kreftformer (T1-T2). Tidlige krefttilfeller ses hos 54 % av pasientene i screeningprogrammene sammenlignet med 25 % av symptomatiske pasienter.

Dødeligheten etter elektiv kolorektal kirurgi varierer mellom 2,5-6 % og øker for eldre og skrøpelige pasienter uavhengig av T-stadium. Landsdekkende sykelighetsrater er 16 %, med omtrent halvparten av disse pasientene som trenger re-operasjon. De eldre pasientene har redusert 1-års overlevelse som fører til redusert kreftspesifikk overlevelse. Postoperativ sykelighet fører til redusert 3 års sykdomsfri overlevelse og total 5-års overlevelse uavhengig av residiv. Videre påvirker postoperativ endret tarmfunksjon, kroniske smerter og redusert livskvalitet mange pasienter.

Det finnes en rekke forskjellige skåringssystemer for å vurdere pasientens skrøpelighet. Studier har vist at uansett hvilken definisjon av skrøpelighet som brukes, har pasientene høyere risiko for å utvikle uheldige utfall. Ytelsesstatus (PS) er et enkelt og brukervennlig poengsystem for å vurdere skrøpelighet. Data fra DCCG har vist at prestasjonsstatus er uavhengig assosiert med postoperative komplikasjoner og død etter kirurgi for tykktarmskreft og at det er en "dose-respons" sammenheng med økt prestasjonsscore som fører til høyere 1-års dødelighet.

Risikoen for lymfeknutemetastaser er 8,6 % og 22 % for henholdsvis T1 og T2 tykktarmskreft og er avhengig av flere histopatologiske karakteristika ved svulsten. Disse histopatologiske høyrisikotrekkene inkluderer lav tumordifferensiering, lymfovaskulær invasjon og høykvalitets tumorspirer. Tilstedeværelsen av disse funksjonene er uavhengig relatert til økt risiko for lymfeknutemetastase. Hvis en T1- eller T2-svulst ikke har noen høyrisikoegenskaper, er risikoen for lymfeknutemetastaser rapportert å være henholdsvis 1,2 % og 3,8 %.

I følge årsrapporten fra Danish Colorectal Cancer Group (DCCG) i 2017 var det 253 T1 og 325 T2 tykktarmskreft. Av disse var det henholdsvis 84,3 % og 82,9 % N0. Dette indikerer at flertallet av pasienter med tidlig tykktarmskreft (dvs. T1 og T2) har ingen fordel med ytterligere onkologisk reseksjon i tillegg til tumoreksisjon.

På grunn av den lave risikoen for lymfeknutemetastaser ved tidlig tykktarmskreft, og den betydelige risikoen for sykelighet og dødelighet, kan lokal utskjæring av svulsten være et alternativ hos utvalgte høyrisikopasienter (med påfølgende tarmreseksjon dersom den endelige patologiske evalueringen viser tilstedeværelse av høyrisikopasienter). -risiko histopatologiske egenskaper).

Kombinert endoskopisk og laparoskopisk kirurgi (CELS) er en ny hybridprosedyre som muliggjør store lokale eksisjoner av tykktarmen uten segmentell reseksjon. Det brukes i noen sentre for lokale reseksjoner av store godartede polypper som ikke kan resekteres med avanserte endoskopiske teknikker alene, for eksempel endoskopisk slimhinnereseksjon (EMR).

CELS-prosedyre Kombinert endoskopisk og laparoskopisk kirurgi dekker en rekke endoskopiske prosedyrer med samtidig laparoskopisk visning og laparoskopiske prosedyrer med samtidig endoskopisk visning. I vår studie fokuserer vi utelukkende på laparoskopisk reseksjon veiledet av endoskopisk syn - en eksisjonsbiopsi.

Den viktigste kirurgiske fordelen ved denne prosedyren er muligheten til å se tykktarmen intra- og ekstraluminalt samtidig. Den laparoskopiske tilnærmingen muliggjør manipulasjon og mobilisering av tykktarmen, mens det endoskopiske synet sikrer at reseksjonen er fullstendig og ikke overlapper ileac-klaffen eller skaper stenose.

Sammenlignet med den tradisjonelle segmentelle onkologiske tykktarmsreseksjonen, er CELS-reseksjonen en minimalt invasiv prosedyre og antas å føre til en redusert kirurgisk stressrespons. En RCT har sammenlignet CELS med høyresidig hemikolektomi og vist, kortere operasjonstid, mindre intravenøs væskebehandling, raskere tid til avføring og kortere liggetid.

CELS-prosedyren er evaluert både i retrospektive og prospektive randomiserte studier hos pasienter med godartede lesjoner som ikke er egnet for endoskopisk reseksjon, og har vist seg å være en sikker prosedyre med sammenlignbare komplikasjonsrater, men kortere rekonvalesens og lavere kostnad. Spørsmålet er om CELS-prosedyren er en sikker reseksjon i den ondartede svulsten, som i den godartede svulsten.

Denne studien er designet for å vise om CELS kan brukes til pasienter diagnostisert med tidlig tykktarmskreft og med høy risiko for operativ sykelighet og dødelighet etter konvensjonell reseksjon på grunn av komorbiditet og skrøpelighet.

Mål Hovedmålet med denne studien er å vurdere gjennomførbarhet og sikkerhet hos høyrisikopasienter behandlet med CELS-reseksjon med tidlig tykktarmskreft.

Metoder Dette er en ikke-randomisert prospektiv mulighetsstudie utført ved Kirurgisk avdeling, Sjælland Universitetssykehus, Herlev Universitetssykehus, Hvidovre Universitetssykehus og Bispebjerg Universitetssykehus.

Dataene vil bli samlet inn og lagret online på easytrial.net og fysisk ved Kirurgisk avdeling, Sjælland Universitetssykehus.

Statistisk styrkeanalyse Vi planlegger å inkludere 25 høyrisikopasienter med tidlig tykktarmskreft i studien. Basert på data fra DCCG vedrørende klinisk tumorstadium og komorbiditetsvurderinger, forventer vi 150 kvalifiserte pasienter i året i den beskrevne regionen i Danmark. Gjennomførbarheten i studien krever at vi inkluderer pasienter med ulike svulstplasseringer i hele tykktarmen. Vi tror at dette vil oppnås med 25 pasienter.

Studien har startet 1/3 2020 og forventes å avsluttes 28/2 2022.

Pasientvalg

Omgivelser:

Pasienten er henvist til kirurgisk avdeling etter at koloskopi har avdekket lesjon i tykktarmen som ikke er egnet for lokal endoskopisk behandling og er enten med endoskopisk mistanke om kreft eller det foreligger histologisk diagnose. Vanlig stadieinndeling vil bli utført med kontrastforsterket CT-skanning av thorax og abdomen. Pasienten vil bli diskutert på en MDT-konferanse (Multidisciplinary Team) før det første polikliniske besøket. MDT vil til slutt avgjøre om pasienten er en kandidat for CELS-reseksjon. Pasientene som inngår ved Herlev, Hvidovre og Bispebjerg Universitetssykehus blir revurdert på MDT-konferansen på Køge. Her skal det endelig avgjøres om pasienten er egnet for CELS-reseksjon.

Dersom pasienten oppfyller inklusjonskriteriene, informeres pasienten om den kliniske utprøvingen muntlig og med skriftlig informasjon av legeassistent eller konsulent. Pasienten bookes og forberedes til prosedyren som bestemmes ved ambulant besøk.

Pasienten vil i etterkant bli kontaktet av en av hovedutrederne og gitt mer detaljert informasjon. Det informerte samtykket signeres av pasienten som beskrevet under "retningslinjer for innhenting av godt informert samtykke".

Dersom pasienten ikke ønsker å delta, bookes pasienten til standard prosedyre ved regionsykehuset.

CELS-prosedyre Etter innføring av generell anestesi legges en orogastrisk sonde og et foley-kateter. Etter innføring av tykktarmsendoskopet draperes magen på steril måte. Deretter settes en navlestrengskameraport inn og ytterligere porter plasseres i henhold til plasseringen av svulsten. Standard antibiotikaprofylakse administreres intravenøst.

Svulsten identifiseres av endoskopisten. En 60 mm. endo-GIA settes inn og svulsten reseksjoneres og legges i en pose intraabdominalt og fjernes gjennom navlestrengen. Reseksjonen evalueres intra- og ekstraluminalt for å sikre tilstrekkelighet og hemostase.

Kolonoskopet trekkes tilbake med samtidig desufflasjon. De ekstra laparoskopiske portene fjernes og snittene lukkes mens hemostase observeres.

Etter operasjonen henvises pasienten til kirurgisk avdeling i en forsterket restitusjonssetting. Pasienten skrives ut etter vurdering av kolorektalkirurg, vanligvis samme eller neste dag.

Pasienten henvises til kirurgisk poliklinisk enhet for å motta patologisk vurdering av svulsten og for å informere om og planlegge den videre behandlingen eller oppfølgingen.

Etter 30 og 90 dager vil pasienten bli kontaktet på telefon av hovedutforsker for et oppfølgingsintervju.

Patologisk vurdering Etter CELS-reseksjonen sendes svulsten som en ondartet svulstprøve uten konservering og som en hel reseksjon til patologisk avdeling, Sjælland Universitetssykehus Roskilde. Her støpes det som et helt eksemplar og kuttes i relevante lysbilder og disse blir vurdert. Prosedyren for den patologiske forberedelsen og vurderingen er allerede implementert i klinikkens standard operasjonsprosedyre. Etter vurdering av svulsten er svulsten definert som "høyrisiko" eller "lav risiko". Dette definerer den videre oppfølging og behandling av pasienten. (For detaljer se "Pasientflytskjema").

Når vi har inkludert alle 25 pasientene, skannes lysbildene av svulstene og sendes som pseudo-anonymiserte bilder til Institutt for patologi, Leeds University for revurdering av professor Philip Quirke og Dr. Scarlet Brockmoeller.

Den patologiske vurderingen vurderes herved som "konsensus". Avdeling for patologi, Sjælland Universitetssykehus Roskilde vil ta den endelige avgjørelsen i tilfelle det ikke er konsensus.

CELS-pasientene med lavrisiko-histopatologi vil følge et vaktsomt venteprogram (WW) bestående av koloskopi etter 3 og 12 måneder, CT-skanninger ved 6, 12 og 36 måneder og blodprøvetaking for sirkulerende tumorcelle-DNA (CT-DNA) etter 3, 6, 12 og 36 måneder. Dette er mer intenst enn oppfølgingsprogrammet for lokalt resekerte ondartede polypper. Etter 1 år vil koloskopien være etter hvert 5. år til pasienten fyller 75 år.

CELS-pasientene med høyrisiko-histopatologi vil bli henvist til standard reseksjon og deretter plassert i den vanlige kontrollgruppen for tykktarmskreft definert av DCCG.

Tekniske og praktiske erfaringer Kirurgisk avdeling ved Sjælland Universitetssykehus Køge, utfører CELS prosedyrer regelmessig månedlig på benigne lesjoner. For øyeblikket er det utført mer enn 70 CELS-prosedyrer ved avdelingen.

Avdelingen har over 2 års erfaring med vurdering av CELS-operabilitet i flerfaglige teamkonferanser.

Risikoer og bivirkninger Litteraturen om CELS for benigne lesjoner viser en generell komplikasjonsrisiko på ca. 5 %. Dette dekker både medisinske og kirurgiske komplikasjoner. Den hyppigste komplikasjonen er lungebetennelse og urinveisinfeksjoner. Av de kirurgiske komplikasjonene er sår/havnestedsinfeksjon den hyppigste. Blødning fra tarmreseksjon eller hudsnitt og stiftingsvikt som fører til dannelse av intraabdominal abscess er rapportert.

CELS-prosedyren anses som en sikker og lavrisikoprosedyre.

Sikkerhetsproblemer Når det gjelder de benigne lesjonene, har litteraturen rapportert 0-13 % risiko for lokalt residiv. Ingen studie har rapportert tilbakefall for malign reseksjon med CELS-teknikk. Sikkerheten ved den onkologiske reseksjonen er av stor betydning i denne studien. Før studien er det dannet en uavhengig sikkerhetskomité av 2 eksterne kirurger og 1 ekstern patolog. Hver pasient med R1/R2-seksjon eller alvorlig komplikasjon (Clavian-Dindo≥3b) blir evaluert i komiteen med hensyn til diskusjon om å avslutte studien. Patologen vil vurdere prøven som en second opinion. Kirurgene vil vurdere grunnlaget for beslutning om CELS-reseksjon, kirurgisk prosedyre og postoperativ behandling for å sikre riktig behandling. Evalueringene koordineres av primæretterforsker.

Hvis flere enn 4 pasienter har en R1/R2-reseksjon, vil studien automatisk bli avsluttet eller hvis vi opplever mer enn 3 lokale residiv med adenokarsinom vil studien avsluttes.

Perspektiver Hvis denne studien viser at CELS er en trygg og gjennomførbar behandling, vil den neste studien være en randomisert kontrollert studie for å bevise dens effektivitet hos høyrisikopasienter. Det kan være fremtidig behandling av pasienter med høyrisikosykelighet og tidlig tykktarmskreft etter prinsippene for personlig tilpasset kirurgi.

Formidling av resultatene Resultatene vil bli presentert på større endoskopi- og kirurgimøter og på nasjonale og internasjonale relevante kongresser. Studieresultatene vil bli sendt inn for publisering i internasjonale fagfellevurderte vitenskapelige tidsskrifter med Morten Hartwig som førsteforfatter. Alle medforfattere vil følge Vancouver-reglene.

Etiske aspekter Studien er godkjent av Nasjonal komité for helseforskningsetisk (Den Nationale Videnskabsetiske Komité) (SJ-795) og rapportert til Datatilsynet (Datatilsynet). Studien er registrert på www.clinicaltrials.gov. Forskere vil måtte gi informert samtykke, basert på skriftlig og muntlig informasjon før inkludering i studien. Deltakerne vil bli informert om eventuelle bivirkninger, risikoer eller uplanlagte hendelser som kan oppstå under gjennomføringen av studien. Den minimale risikoen vil bli oppveid av de potensielle implikasjonene for fremtidig pasientbehandling. Studien vil bli gjennomført med hensyn til deltakernes mentale og fysiske integritet.

Retningslinjer for å innhente informert samtykke fra deltakere Godt informert, signert samtykke fra forskningsobjektene er et vesentlig kriterium for inkludering i forsøket. Både skriftlig og muntlig informasjon vil bli gitt til hver kandidat til studien av enten hovedetterforskeren eller andre helsepersonell som er kvalifisert til å forklare prosjektet i detalj. Pasienten vil bli gjort oppmerksom på muligheten for en annen person (f. omsorgsperson, pårørende) for å være tilstede under intervjuet. Intervjuet vil foregå i et privat rom for å gi en uavbrutt kommunikasjon. Den detaljerte informasjonen om prosjektet vil bli dekket, i muntlig og skriftlig form, ved intervjuet, inkludert en lettlest presentasjon av prosjektet med dets forutsigbare risikoer og bivirkninger, forventede resultater og fordeler for forskningen.

Forsøkspersonene vil ha krav på litt betenkningstid før samtykke (24-48 timer), og pass på at den fastsatte fristen ikke forstyrrer rutinemessige kliniske undersøkelser og behandlinger av pasienten.

Sponsorer Forskningsprosjektet er initiert av, Ismail Gögenur, MD, DMSc. Studiet vil bli finansiert gjennom lokale og nasjonale midler.