环磷酰胺治疗中枢神经系统结核难治性增生性蛛网膜炎

作为 TBM 晚期并发症发生的结核性蛛网膜炎是由于免疫介导的反应，通常用高剂量皮质类固醇治疗。 根据研究者的经验，患者已接受长达 20-28 个月的皮质类固醇。 在这种情况下，如果患者对皮质类固醇激素无效，则合理的做法是加紧使用环磷酰胺，而不是继续给予高剂量类固醇，仅类似于其他免疫介导的疾病，如 CIDP、全身和 CNS 血管炎、狼疮性肾炎等。

环磷酰胺在狼疮性肾炎的治疗中使用最广泛，并且在该适应症中使用该药物的经验最多。 因此，给药的剂量和持续时间已根据狼疮性肾炎管理的 ACR 指南的诱导期给药方案进行了调整。 指南推荐 500 至 1000 mg/m2 BSA 的环磷酰胺。 因此研究人员决定使用 750 mg/m2 的药物四舍五入到更高的 50 mg。

结核性蛛网膜炎的发病机制和环磷酰胺的可能机制 结核性蛛网膜炎在大多数情况下是一种迟发性并发症，是由于视交叉、脊髓和其他颅神经的炎症导致神经功能缺损。 在这种情况下，可以看到临床症状最初有所改善，随后由于病灶扩大或出现新病灶而恶化，特别是在肺外结核患者中。 这些新的病变可能是由于免疫介导的机制引起的——据观察，超过 95% 的病例对药物敏感，皮质类固醇是此类患者治疗的基石。 结核病中免疫药性组织损伤的完整发病机制尚未阐明。 多项研究表明，与未出现这些并发症的患者相比，出现这些并发症的患者存在过量的促炎细胞因子和趋化因子，包括 TNF-α 和白细胞介素，导致炎症细胞募集和旺盛的免疫反应。 已有研究表明，编码促炎和抗炎细胞因子的基因存在遗传多态性，导致对皮质类固醇的反应存在差异，如 LTA4（白三烯-A4 水解酶）基因。 还众所周知，各种免疫介导的疾病如系统性红斑狼疮、多发性硬化症等是由病毒和其他感染引发的。 根据系统评价和荟萃分析的证据，使用地塞米松治疗急性细菌性脑膜炎和结核性脑膜炎是常规做法，地塞米松也是一种类固醇和免疫抑制剂，分别与特定的抗生素或抗结核治疗一起使用。 神经囊尾蚴病用皮质类固醇和其他免疫抑制药物治疗，例如指南中推荐的甲氨蝶呤，阿达木单抗和依那西普用作类固醇保留剂。 急性和慢性感染的各种其他免疫介导的并发症，如登革热心肌炎、ADEM 等，也用包括皮质类固醇在内的免疫抑制治疗。 麻风病中的麻风反应也可使用类固醇、沙利度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素等进行治疗。

最近，皮质类固醇-地塞米松已被证明对中度至重度 COVID 患者具有死亡率益处，这在一项随机对照试验中得到证实。 同样，即使没有 RCT 数据，托珠单抗、西妥昔单抗和其他免疫抑制药物也已根据其在 COVID-19 大病例系列中显示的疗效获准紧急使用。

本研究使用环磷酰胺的理由：

环磷酰胺是一种有效的免疫抑制剂。 它用于狼疮和其他免疫介导的疾病，并已在狼疮性肾炎、肉芽肿性多血管炎等的随机对照试验中显示出有效性。 虽然它被广泛用于各种炎症免疫介导的神经系统疾病，如中枢神经系统血管炎、CIDP、多发性硬化症、自身免疫性脑炎、难治性重症肌无力等，但其证据基本上来自风湿病学和肾脏病学文献。 必须强调的是，在各种免疫介导条件下使用硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、神经钙蛋白抑制剂进行免疫抑制的所有数据均来自肾移植/实体器官移植队列、狼疮性肾炎队列、系统性血管炎队列和炎症性肠病疾病队列。 专业机构针对这些病症发布的各种指南构成了神经免疫疾病等罕见病症的治疗原则。 服用环磷酰胺的患者关注的主要不良反应是发生危及生命的感染，如肺结核。 已经发现，服用高剂量皮质类固醇和环磷酰胺的患者感染风险高于单独服用类固醇或两种药物均未服用的患者。虽然结核病的风险随着免疫抑制剂的使用而增加，但主要的管理措施是早期诊断和开始适当的治疗而不是停止免疫抑制。 在 SLE 的情况下，感染的发生还取决于各种其他因素，例如疾病活动度、既往接触结核病等。 美国风湿病学会的指导方针没有对患者发生感染的行动过程做出任何说明。 没有针对环磷酰胺患者感染管理的专业指南。 没有关于最合适形式的 ATT 方案或在这些情况下调整免疫抑制的随机对照试验。 有各种病例系列和病例报告对感染及其管理进行了系统研究，包括大型前瞻性 EuroLupus 队列。 这些作者均未建议对发生感染（包括结核病）的患者完全停止免疫抑制。 结核病管理指南，如英国胸科学会CKD结核病管理指南，并未建议肾移植后患者停止免疫抑制。 指南明确提到，CKD 患者的结核病必须与免疫功能正常的患者同线治疗，抗结核药物可能需要以肾脏改良剂量给药。 在结核病风险的情况下，各种长期随访研究表明，相当一部分具有潜伏性结核感染的患者在移植后或在用免疫抑制剂或生物制剂（如抗 TNF 疗法）治疗后发展为活动性结核病。 在这种情况下，指南建议不要放弃免疫抑制，而是治疗潜伏性结核病或活动性结核病。 实体器官移植活动性结核病管理指南建议早期诊断和治疗结核病，同时增加皮质类固醇、环孢菌素或他克莫司等免疫抑制剂的剂量，因为含有利福霉素的 ATT 方案往往会诱导这些免疫抑制药物的代谢和谷值水平必须通过将环孢菌素或他克莫司的剂量增加多达 4-5 倍来维持钙调神经磷酸酶抑制剂的剂量。

这些建议主要基于来自 187 篇出版物的 2000 多名患者的大型多中心队列，这些患者接受了实体器官移植并发展为结核病，其中增加了免疫抑制药物的剂量以维持足够的血液水平以避免器官移植排斥. TBNET 共识声明对移植受者结核病的管理提出了类似的建议。

这些病例的免疫抑制治疗主要基于其他疾病如类风湿性关节炎、脊柱关节病等的专家共识。 TBNET共识声明还说，如果器官不重要或感染危及生命，可考虑降低免疫抑制水平。 抗TNF-α治疗的使用指南在这方面更加明确。 虽然在抗 TNF-α 治疗期间发生活动性结核病需要暂停（不停止）免疫抑制，但如果患者表现出对抗结核治疗的良好反应并需要尽早恢复抗 TNF 治疗，则可以在 ATT 后 2 个月重新开始.BTS 指南建议，如果在开始“抗 TNF-α 治疗”之前诊断出活动性结核病，则在完全依从的抗结核治疗开始后至少 2 个月内不应开始治疗，并由胸科医生或传染病专家监督，并且至少知道那些具有阳性培养物的生物体的药物敏感性概况。” 但是，如果患者在接受抗 TNF 治疗期间发展为结核病，如果有临床指征，则可以继续抗 TNF-α 治疗，因为否则患者将无法获得对其潜在疾病的持续临床益处，并且可能会突然发作或严重临床恶化。 这些指南提供的基本原理是，CD4 计数减少和临床结核病的 HIV 阳性个体比那些接受抗 TNF-a 治疗的人免疫抑制更严重，对 TB 治疗的反应与 HIV 阴性的人一样好。 按照这个逻辑，对于结核性脑膜炎患者，在开始标准抗结核治疗三个月后开始环磷酰胺治疗可能是合理的，这些患者表现出明显的改善，随后由于蛛网膜炎和反常的免疫反应而恶化。