Syklofosfamidi refraktaarisen proliferatiivisen araknoidiitin hoidossa keskushermoston tuberkuloosissa

Tuberkulaarinen araknoidiitti, joka esiintyy TBM:n myöhäisenä komplikaationa, johtuu immuunivälitteisistä reaktioista, ja sitä hoidetaan yleensä suurilla kortikosteroidiannoksilla. Tutkijoiden kokemuksen mukaan potilaat ovat saaneet kortikosteroideja 20-28 kuukauden ajan. Tällaisissa tapauksissa, jos potilas on vastustuskykyinen kortikosteroideille, on loogista siirtyä syklofosfamidiin sen sijaan, että annettaisiin vain suuria annoksia steroideja, jotka ovat samanlaisia ​​kuin muut immuunivälitteiset sairaudet, kuten CIDP, systeeminen ja keskushermoston vasuliitti, lupus nefriitti jne.

Syklofosfamidia on käytetty laajimmin lupusnefriitin hoidossa, ja suurin kokemus lääkkeestä on ollut tässä käyttöaiheessa. Annostus ja annon kesto on siis mukautettu ACR-ohjeiden induktiovaiheen annostusaikataulusta lupusnefriitin hoitoon. Ohjeissa suositellaan syklofosfamidin BSA:ta 500–1000 mg/m2. Niinpä tutkijat päättivät käyttää 750 mg/m2 lääkettä pyöristettynä korkeampaan 50 mg:aan.

Tuberkulaarisen araknoidiitin patogeneesi ja syklofosfamidin mahdollinen mekanismi Tuberkulaarinen araknoidiitti on useimmissa tapauksissa viivästynyt komplikaatio, joka johtuu tulehduksesta optokiasmaattisissa, selkäytimessä ja muissa aivohermoissa, mikä johtaa neurologisiin puutteisiin. Tällaisissa tilanteissa nähdään, että kliiniset oireet alkavat parantua, mitä seuraa leesioiden laajeneminen tai uusien leesioiden ilmaantuminen, erityisesti potilailla, joilla on ekstrapulmonaalinen tuberkuloosi. Nämä uudet vauriot johtuvat luultavasti immuunivälitteisistä mekanismeista – on havaittu, että yli 95 % tapauksista ovat lääkeherkkiä ja kortikosteroidit ovat tällaisten potilaiden hoidon kulmakivi. Immuunilääkkeiden aiheuttaman kudosvaurion täydellistä patogeneesiä tuberkuloosissa ei ole selvitetty. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että tulehdusta edistäviä sytokiinejä ja kemokiineja, mukaan lukien TNF-alfa ja interleukiinit, on liikaa, mikä johtaa tulehduksellisten solujen kerääntymiseen ja runsaaseen immuunivasteeseen potilailla, joille kehittyy näitä komplikaatioita verrattuna niihin, joilla ei ole. On tehty tutkimuksia, jotka ovat osoittaneet geneettisiä polymorfismeja geeneissä, jotka koodaavat pro-inflammatorisia ja anti-inflammatorisia sytokiinejä, mikä johtaa eroon vasteessa kortikosteroideille, kuten LTA4 (leukotrieeni-A4-hydrolaasi) -geenille. On myös hyvin tunnettua, että virukset ja muut infektiot laukaisevat erilaisia ​​immuunivälitteisiä sairauksia, kuten SLE, multippeliskleroosi jne. Akuuttia bakteeriperäistä aivokalvontulehdusta ja tuberkuloosia aivokalvontulehdusta hoidetaan rutiininomaisesti deksametasonilla, joka on jälleen steroidi ja immunosuppressantti yhdessä spesifisten antibioottien tai tuberkuloosin vastaisen hoidon kanssa systemaattisten arvioiden ja meta-analyysin perusteella. Neurokystiserkoosia hoidetaan kortikosteroideilla ja muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä, kuten metotreksaatilla ohjeiden mukaisesti, adalimumabilla ja eternaseptilla steroideja säästävinä aineina. Useita muita immuunivälitteisiä akuuttien ja kroonisten infektioiden, kuten dengue-myokardiitti, ADEM jne., komplikaatioita hoidetaan myös immunosuppressiolla, mukaan lukien kortikosteroidit. Leprareaktioita hoidetaan myös steroideilla, talidomidilla, metotreksaatilla, atsatiopriinilla, syklofosfamidilla, syklosporiinilla jne.

Viime aikoina kortikosteroidi-deksametasonin on osoitettu hyötyvän kuolleisuudesta potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea COVID, mikä on osoitettu satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa. Vastaavasti, vaikka RCT-tietoja ei ole, tocilitsumabi, siltuksimabi ja muut immunosuppressiiviset lääkkeet on hyväksytty hätäkäyttöön perustuen niiden tehokkuuteen, joka on osoitettu suurissa COVID-19-tapaussarjoissa.

Syklofosfamidin käytön perustelu tässä tutkimuksessa:

Syklofosfamidi on voimakas immunosuppressiivinen aine. Sitä käytetään lupuksessa ja muissa immuunivälitteisissä tiloissa, ja sen on osoitettu olevan tehokas satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa lupusnefriitin, granulomatoottisen polyangiitin jne. hoidossa. Vaikka sitä käytetään laajasti eri tulehdusperäisissä immuunivälitteisissä neurologisissa tiloissa, kuten keskushermoston vaskuliitti, CIDP, multippeliskleroosi, autoimmuuninen enkefaliitti, refraktaarinen myasthenia gravis jne., todisteet tästä ovat pohjimmiltaan peräisin reumatologian ja nefrologian kirjallisuudesta. On korostettava, että kaikki tiedot immunosuppressiosta atsatiopriinilla, syklofosfamidilla, mykofenolaattimofetiililla, metotreksaatilla, kalsineuriinin estäjillä erilaisissa immuunivälitteisissä tiloissa on saatu munuaisen/kiinteän elimen siirtokohorteista, lupusnefriitti- ja tulehdussuolitulehduksen kohorteista. tautikohortteja. Erilaiset ammattijärjestöjen näitä sairauksia koskevat ohjeet muodostavat harvinaisten sairauksien, kuten neuroimmunologisten sairauksien, hoidon periaatteet. Syklofosfamidia saavien potilaiden suurimmat haittavaikutukset ovat henkeä uhkaavien infektioiden, kuten tuberkuloosin, esiintyminen. On havaittu, että potilailla, jotka käyttävät suuria annoksia kortikosteroideja ja syklofosfamidia, on suurempi infektioriski kuin niillä, jotka saavat steroideja yksinään tai ei kumpaakaan lääkettä käyttävillä. Vaikka tuberkuloosin riski kasvaa immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön myötä, hoidon peruspilari on varhainen diagnoosi ja asianmukaisen hoidon aloittaminen. eikä immunosuppression lopettaminen. SLE:n yhteydessä tartunnan esiintyminen riippuu myös monista muista tekijöistä, kuten taudin aktiivisuudesta, aiemmasta altistumisesta tuberkuloosille jne. American College of Rheumatology -ohjeet eivät kerro mitään toimenpiteistä, jos potilaille kehittyy infektioita. Syklofosfamidia saavien potilaiden infektioiden hallinnassa ei ole ammattimaisia ​​ohjeita. Näissä olosuhteissa ei ole olemassa RCT:tä sopivimmasta ATT-hoitomuodosta tai immunosuppression modifikaatiosta. On olemassa erilaisia ​​tapaussarjoja ja tapausraportteja, joista on systemaattisesti tutkittu infektioita ja niiden hoitoa, mukaan lukien suuri mahdollinen EuroLupus-kohortti. Yksikään näistä kirjoittajista ei suosittele immunosuppression täydellistä lopettamista potilailla, joille kehittyy infektioita, mukaan lukien tuberkuloosi. Tuberkuloosin hallintaa koskevat ohjeet, kuten brittiläiset rintakehäyhdistyksen ohjeet tuberkuloosin hoidosta CKD:ssä, eivät ehdota immunosuppression lopettamista munuaisensiirron jälkeen. Ohjeissa mainitaan selkeästi, että kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden tuberkuloosia on hoidettava samoin kuin immunokompetentteja potilaita, ja tuberkuloosilääkkeitä saatetaan joutua antamaan munuaismuunneltuina annoksina. Tuberkuloosiriskin tapauksessa useat pitkäaikaiset seurantatutkimukset ovat osoittaneet, että huomattava osa piilevää tuberkuloosiinfektiota sairastavista potilaista kehittyy aktiiviseksi tuberkuloosiksi transplantaation jälkeen tai immunosuppressanttien tai biologisten aineiden, kuten anti-TNF-hoidon, jälkeen. Tällaisissa olosuhteissa ohjeissa ei suositella immunosuppression poistamista, vaan piilevän tuberkuloosin tai aktiivisen tuberkuloosin hoitoa. Kiinteiden elinsiirtojen aktiivisen tuberkuloosin hallintaa koskevat ohjeet ehdottavat tuberkuloosin varhaista diagnoosia ja hoitoa sekä immunosuppressiivisten aineiden, kuten kortikosteroidien, syklosporiinin tai takrolimuusin, annoksen nostamista, koska rifamysiinejä sisältävä ATT-hoito yleensä indusoi näiden immunosuppressiivisten ja alhaisten tasojen metaboliaa. Kalsineuriinin estäjien määrää on ylläpidettävä nostamalla siklosporiinin tai takrolimuusin annosta jopa 4-5-kertaiseksi.

Nämä suositukset perustuvat pääasiassa suureen monikeskusryhmään, jossa on yli 2000 potilasta 187 julkaisusta, jotka olivat saaneet kiinteän elinsiirron ja joilla on kehittynyt tuberkuloosi, jossa immunosuppressiivisten lääkkeiden annosta oli nostettu riittävän veren tason ylläpitämiseksi elinsiirteen hylkimisen välttämiseksi. . TBNET:n konsensuslausunto on antanut samanlaisia ​​suosituksia tuberkuloosin hallinnasta elinsiirtojen vastaanottajilla.

Immunosuppression hallinta näissä tapauksissa perustuu pääasiassa asiantuntijoiden yksimielisyyteen muissa sairauksissa, kuten nivelreumassa, spondyloartropatiassa jne. TBNET-konsensuslausunto sanoo myös, että jos elin ei ole elintärkeä tai infektio on hengenvaarallinen, sitä voidaan harkita immunosuppression tason vähentämistä. Ohjeet anti-TNF-α-hoidon käyttöön ovat tässä suhteessa selkeämmät. Vaikka aktiivisen tuberkuloosin esiintyminen anti-TNF-α-hoidon aikana oikeuttaa immunosuppression keskeyttämisen (EI lopettamisen), se voidaan aloittaa uudelleen 2 kuukautta ATT:n jälkeen, jos potilaat osoittavat suotuisan vasteen anti-TB-hoitoon ja vaativat anti-TNF-hoidon varhaista uudelleen aloittamista. .BTS-ohjeet viittaavat siihen, että jos aktiivinen tuberkuloosi diagnosoitiin ennen "Anti-TNF-α-hoidon aloittamista, hoitoa ei tulisi aloittaa vähintään 2 kuukauteen sen jälkeen, kun tuberkuloosihoito on aloitettu täydellä hoitomyöntyvyydellä rintakehälääkärin tai infektiotautilääkärin valvonnassa , ja kunnes organismin lääkeherkkyysprofiili positiivisissa viljelmissä tunnetaan vähintään." Jos potilaalle kuitenkin kehittyy tuberkuloosi anti-TNF-hoidon aikana, anti-TNF-α-hoitoa voidaan jatkaa, jos se on kliinisesti aiheellista, koska potilas estyisi muuten saamasta jatkuvaa kliinistä hyötyä perussairauteensa ja hänellä voi olla taudin paheneminen tai vakava kliininen heikkeneminen. Näiden ohjeiden perusteluna on se, että HIV-positiiviset henkilöt, joilla on vähentynyt CD4-määrä ja kliininen tuberkuloosi ja jotka ovat jopa enemmän immuunisuppressoituneita kuin anti-TNF-a-hoitoa saavat, reagoivat tuberkuloosihoitoon yhtä hyvin kuin HIV-negatiiviset. Tätä logiikkaa eteenpäin vietäessä voi olla järkevää aloittaa syklofosfamidihoito kolme kuukautta tavanomaisen tuberkuloosihoidon aloittamisen jälkeen potilailla, joilla on tuberkuloosia sairastava aivokalvontulehdus ja jotka ovat osoittaneet selkeää paranemista, jota seuraa araknoidiitin ja paradoksaalisten immuunivasteiden kehittymisen aiheuttama paheneminen.