Cyklofosfamid vid behandling av refraktär proliferativ araknoidit vid CNS-tuberkulos

Tuberkulär arachnoidit som uppstår som en sen komplikation av TBM beror på immunförmedlade reaktioner och behandlas vanligtvis med höga doser kortikosteroider. Enligt forskarnas erfarenhet har patienter fått kortikosteroider upp till en varaktighet på 20-28 månader. I sådana fall, om patienten är refraktär mot kortikosteroider, är det logiskt att gå upp till cyklofosfamid istället för att fortsätta att ge högdossteroider som bara liknar andra immunmedierade tillstånd som CIDP, systemisk och CNS-vasulit, lupusnefrit etc.

Cyklofosfamid har använts mest vid behandling av lupus nefrit och maximal erfarenhet av läkemedlet har varit i denna indikation. Så doseringen och varaktigheten av administreringen har anpassats från doseringsschemat för induktionsfasen i ACR-riktlinjerna för hantering av lupus nefrit. Riktlinjerna rekommenderar 500 till 1000 mg/m2 BSA av cyklofosfamid. Så utredarna beslutade att använda 750 mg/m2 av läkemedlet avrundat till de högre 50 mg.

Patogenes av tuberkulär arachnoidit och möjlig mekanism för cyklofosfamid Tuberkulär arachnoidit är en fördröjd komplikation i de flesta fall på grund av inflammation i optokiasmatiska, spinala och andra kranialnerver som leder till neurologiska underskott. I sådana situationer ser man att det finns en initial förbättring av kliniska symtom följt av försämring på grund av förstoring av lesioner eller uppkomst av nya lesioner, särskilt hos patienter med extrapulmonell tuberkulos. Dessa nya lesioner beror troligen på immunförmedlade mekanismer - man har sett att i mer än 95 % av fallen är läkemedelskänsliga och kortikosteroider är hörnstenen i behandlingen av sådana patienter. Den fullständiga patogenesen av immunmedicinerad vävnadsskada vid tuberkulos har inte klarlagts. Olika studier har visat att det finns ett överskott av pro-inflammatoriska cytokiner och kemokiner inklusive TNF-alfa och interleukiner som leder till rekrytering av inflammatoriska celler och ett överdrivet immunsvar hos patienter som utvecklar dessa komplikationer jämfört med de som inte gör det. Det har gjorts studier som har visat genetiska polymorfismer i gener som kodar för pro-inflammatoriska och anti-inflammatoriska cytokiner, vilket leder till skillnader i svar på kortikosteroider som LTA4 (Leukotriene-A4 hydrolas) genen. Det är också välkänt att olika immunmedierade sjukdomar som SLE, multipel skleros etc utlöses av virus och andra infektioner. Det är rutinmässig praxis att behandla akut bakteriell meninigit och tuberkulär meningit med dexametason, som återigen är en steroid och immunsuppressivt medel tillsammans med specifika antibiotika respektive anti-tuberkulär terapi baserat på bevis från systematiska översikter och metaanalyser. Neurocysticercos behandlas med kortikosteroider och andra immunsuppressiva läkemedel såsom metotrexat enligt rekommendationerna i riktlinjerna, adalimumab och eternacept som används som steroidsparande medel. Olika andra immunmedierade komplikationer av akuta och kroniska infektioner såsom denguemyokardit, ADEM etc behandlas också med immunsuppression inklusive kortikosteroider. Leprareaktioner vid spetälska behandlas också med steroider, talidomid, metotrexat, azatioprin, cyklofosfamid, cyklosporin etc.

På senare tid har kortikosteroiden Dexametason visat sig ha fördelar med dödligheten hos patienter med måttlig till svår covid, vilket bevisats i en randomiserad kontrollerad studie. På samma sätt, även om det inte finns några RCT-data, har Tocilizumab, siltuximab och andra immunsuppressiva läkemedel godkänts för akutanvändning baserat på deras effekt som visas i stora fallserier i COVID-19.

Motivering för användningen av cyklofosfamid denna studie:

Cyklofosfamid är ett potent immunsuppressivt medel. Det används vid lupus och andra immunmedierade tillstånd och har visat sig vara effektivt i randomiserade kontrollerade prövningar vid lupus nefrit, granulomatös polyangiiit etc. Även om det används ofta off-label vid olika inflammatoriska immunmedierade neurologiska tillstånd såsom CNS-vaskulit, CIDP, multipel skleros, autoimmun encefalit, refraktär myasthenia gravis etc, är bevisen för detta i grunden härledda från reumatologi- och nefrologilitteraturen. Det måste betonas att alla data för immunsuppression med azatioprin, cyklofosfamid, mykofenolatmofetil, metotrexat, calcineurin-hämmare i olika immunmedierade tillstånd har härletts från kohorter av njurtransplantation/fasta organtransplantationer, kohorter av lupusnefrit bowelt-kärlinflammation och vaskulit. sjukdomskohorter. De olika riktlinjer som utfärdats av yrkesorganen för dessa tillstånd utgör principerna för behandling av sällsynta tillstånd som neuroimmunologiska sjukdomar. De största negativa effekterna av oro hos patienter på cyklofosfamid är förekomsten av livshotande infektioner som tuberkulos. Det har visat sig att patienter som tar högdos kortikosteroider och cyklofosfamid löper högre risk för infektion än de som får enbart steroider eller på inget av läkemedlen. Även om risken för tuberkulos ökar med administrering av immunsuppressiva medel, är grundstenen i behandlingen tidig diagnos och påbörjande av lämplig behandling och inte upphörande av immunsuppression. I samband med SLE är förekomsten av infektion också beroende av olika andra faktorer såsom sjukdomsaktivitet, tidigare exponering för tuberkulos etc. Riktlinjerna från American College of Rheumatology säger inget om handlingssättet i fall patienter utvecklar infektioner. Det finns inga professionella riktlinjer för hantering av infektioner hos patienter på cyklofosfamid. Det finns inga RCT på den mest lämpliga formen av ATT-kurer eller modifiering av immunsuppression under dessa tillstånd. Det finns olika fallserier och fallrapporter som systematiskt har studerats infektioner och deras hantering inklusive den stora blivande EuroLupus-kohorten. Ingen av dessa författare rekommenderar fullständigt upphörande av immunsuppression hos patienter som utvecklar infektioner inklusive tuberkulos. Riktlinjerna för hantering av tuberkulos, såsom British thoracal Societys riktlinjer för hantering av tuberkulos vid CKD, föreslår inte upphörande av immunsuppression hos patienter efter njurtransplantation. Riktlinjerna nämner tydligt att TB hos patienter med CKD måste behandlas i samma linjer som immunkompetenta patienter, och de anti-tuberkulära läkemedlen kan behöva ges i njurmodifierade doser. Vid tuberkulosrisk har det visat sig genom olika långtidsuppföljningsstudier att en betydande andel av patienter med latenta tuberkulosinfektioner utvecklas till aktiv tuberkulos efter transplantation eller efter behandling med immunsuppressiva medel eller biologiska medel såsom anti-TNF-behandling. Under sådana omständigheter föreslår riktlinjerna att man inte ska slopa immunsuppression, utan behandling av latent TB eller aktiv TB. Riktlinjerna för hantering av aktiv tuberkulos vid solida organtransplantationer föreslår tidig diagnos och behandling av tuberkulos tillsammans med en ökning av dosen av immunsuppressiva medel som kortikosteroider, ciklosporin eller takrolimus eftersom ATT-regimen som innehåller rifamyciner tenderar att inducera metabolismen av dessa immunsuppressioner och dalnivåer av kalcineurinhämmare måste bibehållas genom att öka dosen av ciklosporin eller takrolimus med upp till 4-5 gånger.

Dessa rekommendationer är huvudsakligen baserade på en stor multicenterkohort på mer än 2000 patienter från 187 publikationer som hade fått solid organtransplantation och utvecklat tuberkulos, där dosen av immunsuppressiva läkemedel hade höjts för att upprätthålla adekvata blodnivåer för att undvika avstötning av organtransplantatet. . Liknande rekommendationer har gjorts av TBNETs konsensusuttalande för behandling av tuberkulos hos transplanterade mottagare.

Hanteringen av immunsuppression i dessa fall baseras huvudsakligen på expertkonsensus i andra tillstånd såsom reumatoid artrit, spondyloartropati etc. TBNET konsensus uttalande säger också att om organet inte är livsnödvändigt eller infektionen är livshotande, kan det övervägas att minska nivån av immunsuppression. Riktlinjerna för användning av anti-TNF-α-terapi är tydligare i denna aspekt. Även om förekomsten av aktiv tuberkulos under anti-TNF-α-terapi motiverar att immunsuppression inte upphör, kan den återupptas 2 månader efter ATT om patienter uppvisar ett gynnsamt svar på anti-TB-terapi och kräver tidigt återupptagande av anti-TNF-terapi. .BTS-riktlinjerna föreslår att om aktiv tuberkulos diagnostiserades före start av "Anti-TNF-α-terapi, bör behandlingen inte påbörjas förrän minst 2 månader efter att antituberkulosbehandling med full följsamhet har påbörjats, övervakad av en bröstkorgsläkare eller specialist på infektionssjukdomar , och tills organismens läkemedelskänslighetsprofil hos de med positiva kulturer är känd, som ett minimum." Men om patienten utvecklar tuberkulos under anti-TNF-behandling kan anti-TNF-α-behandlingen fortsätta om det är kliniskt indicerat eftersom patienten annars skulle förhindras från att få den fortsatta kliniska fördelen med sin underliggande sjukdom och kan få en uppblossning eller större klinisk försämring. Den logiska grunden för dessa riktlinjer är att HIV-positiva individer med minskat CD4-tal och klinisk TB, som är ännu mer immunsupprimerade än de på anti-TNF-a-behandling, svarar lika bra på TB-behandling som de som är HIV-negativa. Om man tar den logiken framåt, kan det vara rimligt att påbörja behandling med cyklofosfamid tre månader efter start av standard antituberkulär behandling hos patienter med tuberkulär meningit som har visat tydlig förbättring följt av försämring på grund av utveckling av arachnoidit och paradoxala immunsvar.