Cyklofosfamid i behandling av refraktær proliferativ araknoiditt i CNS tuberkulose

Tuberkulær arachnoiditt som oppstår som en senkomplikasjon av TBM skyldes immunmedierte reaksjoner og behandles vanligvis med høye doser kortikosteroider. Etter forskernes erfaring har pasienter mottatt kortikosteroider opp til en varighet på 20-28 måneder. I slike tilfeller, hvis pasienten er refraktær overfor kortikosteroider, er det logisk å trappe opp til cyklofosfamid i stedet for å fortsette å gi høydose steroider som bare ligner på andre immunmedierte tilstander som CIDP, systemisk og CNS vasulitt, Lupus nefritt etc.

Cyklofosfamid har blitt brukt mest i behandlingen av Lupus nefritt og maksimal erfaring med stoffet har vært i denne indikasjonen. Så doseringen og varigheten av administrasjonen er tilpasset fra induksjonsfasens doseringsplan i ACR-retningslinjene for behandling av Lupus nefritt. Retningslinjene anbefaler 500 til 1000 mg/m2 BSA av cyklofosfamid. Så etterforskerne bestemte seg for å bruke 750 mg/m2 av stoffet rundet av til de høyere 50 mg.

Patogenese av tuberkulær araknoiditt og mulig mekanisme for cyklofosfamid Tuberkulær araknoiditt er en forsinket komplikasjon i de fleste tilfeller på grunn av betennelse i optokiasmatiske, spinale og andre kraniale nerver som fører til nevrologiske underskudd. I slike situasjoner ser man at det er en initial bedring i kliniske symptomer etterfulgt av forverring på grunn av forstørrelse av lesjoner eller opptreden av nye lesjoner, spesielt hos pasienter med ekstrapulmonal tuberkulose. Disse nye lesjonene skyldes sannsynligvis immunmedierte mekanismer - det har blitt sett at i mer enn 95 % av tilfellene er legemiddelsensitive og kortikosteroider er hjørnesteinen i behandlingen av slike pasienter. Den fullstendige patogenesen av immunmedisinsk vevsskade ved tuberkulose er ikke klarlagt. Ulike studier har vist at det er et overskudd av pro-inflammatoriske cytokiner og kjemokiner, inkludert TNF-alfa og interleukiner, som fører til rekruttering av inflammatoriske celler og en exhuberant immunrespons hos pasienter som utvikler disse komplikasjonene sammenlignet med de som ikke gjør det. Det har vært studier som har vist genetiske polymorfismer i gener som koder for pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner, noe som fører til forskjell i respons på kortikosteroider som LTA4 (Leukotriene-A4 hydrolase) genet. Det er også velkjent at ulike immunmedierte sykdommer som SLE, multippel sklerose etc utløses av virus og andre infeksjoner. Det er rutinemessig praksis å behandle akutt bakteriell meninigitt og tuberkulær meningitt med deksametason, som igjen er et steroid og immunsuppressivt middel sammen med spesifikke antibiotika eller anti-tuberkulær terapi henholdsvis basert på bevis fra systematiske oversikter og meta-analyse. Nevrocysticercosis behandles med kortikosteroider og andre immunsuppressive medisiner som metotreksat som anbefalt i retningslinjer, adalimumab og eternacept brukt som steroidsparende midler. Ulike andre immunmedierte komplikasjoner av akutte og kroniske infeksjoner som dengue myokarditt, ADEM etc behandles også med immunsuppresjon inkludert kortikosteroider. Leprareaksjoner ved spedalskhet behandles også med steroider, thalidomid, metotreksat, azatioprin, cyklofosfamid, cyklosporin etc.

I nyere tid har kortikosteroidet-Dexamethason vist seg å ha dødelighetsfordel hos pasienter med moderat til alvorlig COVID, bevist i en randomisert kontrollert studie. Tilsvarende, selv om det ikke er RCT-data, har Tocilizumab, siltuximab og andre immunsuppressive medisiner blitt godkjent for nødbruk basert på deres effekt vist i store tilfeller av covid-19.

Begrunnelse for bruk av cyklofosfamid denne studien:

Cyklofosfamid er et kraftig immunsuppressivt middel. Den brukes ved lupus og andre immunmedierte tilstander og har vist seg å være effektiv i randomiserte kontrollerte studier ved lupus nefritis, granulomatøs polyangiiiitt etc. Selv om det er mye brukt off label i ulike inflammatoriske immunmedierte nevrologiske tilstander som CNS-vaskulitt, CIDP, multippel sklerose, autoimmun encefalitt, refraktær myasthenia gravis etc, er bevisene for dette i utgangspunktet hentet fra revmatologi- og nefrologilitteraturen. Det må understrekes at alle data for immunsuppresjon med azatioprin, cyklofosfamid, mykofenolatmofetil, metotreksat, kalsineurinhemmere i ulike immunmedierte tilstander har blitt avledet fra nyretransplanterte/faste organtransplanterte kohorter, lupus nefritis bowelt vaskult inflammatorisk systemisk inflammasjon, sykdomskohorter. De ulike retningslinjene gitt av fagorganene for disse tilstandene danner prinsippene for behandling av sjeldne tilstander som nevroimmunologiske sykdommer. De største uønskede effektene av bekymring hos pasienter på cyklofosfamid er forekomsten av livstruende infeksjoner som tuberkulose. Det har blitt sett at pasienter på høydose kortikosteroider og cyklofosfamid har høyere risiko for infeksjon enn pasienter som bruker steroider alene eller på ingen av legemidlene. Selv om risikoen for tuberkulose øker med administrering av immunsuppressiva, er hovedstøtten for behandling tidlig diagnose og oppstart av passende behandling og ikke opphør av immunsuppresjon. I sammenheng med SLE er forekomsten av infeksjon også avhengig av forskjellige andre faktorer som sykdomsaktivitet, tidligere eksponering for tuberkulose etc. Retningslinjene fra American College of Rheumatology sier ikke noe om handlingsforløpet i tilfelle pasienter utvikler infeksjoner. Det finnes ingen faglige retningslinjer for behandling av infeksjoner hos pasienter på cyklofosfamid. Det er ingen RCT-er på den mest hensiktsmessige formen for ATT-regimer eller modifikasjon av immunsuppresjon under disse tilstandene. Det er ulike kasusserier og kasusrapporter som har blitt systematisk studert infeksjoner og deres håndtering, inkludert den store prospektive EuroLupus-kohorten. Ingen av disse forfatterne anbefaler fullstendig opphør av immunsuppresjon hos pasienter som utvikler infeksjoner inkludert tuberkulose. Retningslinjene for behandling av tuberkulose, slik som britiske thoraxsamfunns retningslinjer for behandling av TB ved CKD, antyder ikke opphør av immunsuppresjon hos post nyretransplanterte pasienter. Retningslinjene nevner tydelig at tuberkulose hos pasienter med CKD må behandles på samme linje med immunkompetente pasienter, og antituberkulære legemidler må kanskje gis i nyremodifiserte doser. Ved tuberkuloserisiko har det vist seg ved ulike langsiktige oppfølgingsstudier at en betydelig andel av pasienter med latente tuberkuloseinfeksjoner utvikler aktiv tuberkulose etter transplantasjon eller etter behandling med immunsuppressiva eller biologiske midler som anti-TNF-behandling. Under slike omstendigheter foreslår retningslinjene å ikke droppe immunsuppresjon, men behandling av latent TB eller aktiv TB. Retningslinjene for håndtering av aktiv tuberkulose ved solid organtransplantasjon foreslår tidlig diagnose og behandling av tuberkulose sammen med å øke dosen av immunsuppressiva som kortikosteroider, ciklosporin eller takrolimus, da ATT-kuren som inneholder rifamyciner har en tendens til å indusere metabolismen av disse immunsuppresjonen og bunnnivåene av kalsineurinhemmere må opprettholdes ved å øke dosen av ciklosporin eller takrolimus med opptil 4-5 ganger.

Disse anbefalingene er hovedsakelig basert på en stor multisenterkohort på mer enn 2000 pasienter fra 187 publikasjoner som hadde mottatt solid organtransplantasjon og utviklet tuberkulose, hvor dosen av immunsuppressive legemidler var økt for å opprettholde tilstrekkelige blodnivåer for å unngå avstøting av organtransplantatet. . Lignende anbefalinger er gitt av TBNET-konsensuserklæringen for behandling av tuberkulose hos transplanterte.

Håndteringen av immunsuppresjon i disse tilfellene er hovedsakelig basert på ekspertkonsensus i andre tilstander som revmatoid artritt, spondyloartropati etc. TBNET-konsensuserklæringen sier også at i tilfelle organet ikke er livsviktig eller infeksjonen er livstruende, kan det vurderes å redusere nivået av immunsuppresjon. Retningslinjene for bruk av anti-TNF-α-terapi er klarere i dette aspektet. Mens forekomsten av aktiv tuberkulose under anti-TNF-α-behandling garanterer tilbakeholdelse (IKKE opphør) av immunsuppresjon, kan den startes på nytt 2 måneder etter ATT dersom pasienter viser en gunstig respons på anti-TB-terapi og krever tidlig gjenopptagelse av anti-TNF-behandling. .BTS-retningslinjene antyder at dersom aktiv tuberkulose ble diagnostisert før oppstart av "Anti-TNF-α-terapi, bør behandlingen ikke startes før minst 2 måneder etter at antituberkulosebehandling med full etterlevelse har startet, overvåket av en thoraxlege eller spesialist på infeksjonssykdommer. , og inntil legemiddelfølsomhetsprofilen til organismen hos de med positive kulturer er kjent, som et minimum." Imidlertid, hvis pasienten utvikler TB mens han er på anti-TNF-behandling, kan anti-TNF-α-behandlingen fortsettes hvis det er klinisk indisert fordi pasienten ellers ville blitt forhindret fra å motta den fortsatte kliniske fordelen for sin underliggende sykdom og kan ha en oppblussing eller alvorlig klinisk forverring. Begrunnelsen i disse retningslinjene er at HIV-positive individer med redusert CD4-tall og klinisk tuberkulose, som er enda mer immunsupprimerte enn de på anti-TNF-a-behandling, responderer like godt på tuberkulosebehandling som de som er HIV-negative. For å ta denne logikken videre, kan det være rimelig å starte behandling med cyklofosfamid tre måneder etter oppstart av standard antituberkulær behandling hos pasienter med tuberkulær meningitt som har vist tydelig bedring etterfulgt av forverring på grunn av utvikling av araknoiditt og paradoksale immunresponser.