Ciclofosfamida no Tratamento da Aracnoidite Proliferativa Refratária na Tuberculose do SNC

A aracnoidite tuberculosa que ocorre como uma complicação tardia da TBM é decorrente de reações imunomediadas e geralmente é tratada com altas doses de corticosteroides. Na experiência dos investigadores, os pacientes receberam corticosteroides por um período de 20 a 28 meses. Nesses casos, se o paciente for refratário aos corticosteróides, é lógico aumentar para a ciclofosfamida em vez de continuar a dar esteróides em altas doses apenas semelhantes a outras condições mediadas pelo sistema imunológico, como CIDP, vasulite sistêmica e do SNC, nefrite lúpica etc.

A ciclofosfamida tem sido amplamente utilizada no tratamento da nefrite lúpica e a experiência máxima com a droga tem sido nesta indicação. Portanto, a dosagem e a duração da administração foram adaptadas do esquema de dosagem da fase de indução das diretrizes do ACR para o tratamento da nefrite lúpica. As diretrizes recomendam 500 a 1.000 mg/m2 BSA de ciclofosfamida. Assim, os investigadores decidiram usar 750 mg/m2 da droga arredondada para os 50 mg mais altos.

Patogênese da aracnoidite tuberculosa e possível mecanismo da ciclofosfamida A aracnoidiite tuberculosa é uma complicação tardia na maioria dos casos devido à inflamação nos nervos optoquiasmático, espinhal e outros nervos cranianos, levando a déficits neurológicos. Nessas situações, observa-se melhora inicial do quadro clínico seguida de piora por aumento das lesões ou surgimento de novas lesões, principalmente em pacientes com tuberculose extrapulmonar. Essas novas lesões são provavelmente devidas a mecanismos mediados pelo sistema imunológico - foi observado que em mais de 95% dos casos são sensíveis a drogas e os corticosteróides são a pedra angular do tratamento desses pacientes. A patogênese completa da lesão tecidual imunomedicada na tuberculose não foi elucidada. Vários estudos demonstraram que há um excesso de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-alfa e interleucinas, que levam ao recrutamento de células inflamatórias e a uma resposta imune exuberante em pacientes que desenvolvem essas complicações em comparação com aqueles que não as desenvolvem. Houve estudos que mostraram polimorfismos genéticos nos genes que codificam citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, levando a diferenças na resposta a corticosteróides como o gene LTA4 (Leukotriene-A4 hidrolase). Também é bem conhecido que várias doenças imunomediadas, como SLE, esclerose múltipla, etc, são desencadeadas por vírus e outras infecções. É prática de rotina tratar meningite bacteriana aguda e meningite tuberculosa com dexametasona, que também é um esteróide e imunossupressor, juntamente com antibióticos específicos ou terapia antituberculose, respectivamente, com base em evidências de revisões sistemáticas e meta-análises. A neurocisticercose é tratada com corticosteroides e outros medicamentos imunossupressores, como metotrexato, conforme recomendado nas diretrizes, adalimumabe e eternacept, usados ​​como agentes poupadores de esteroides. Várias outras complicações imunomediadas de infecções agudas e crônicas, como miocardite por dengue, ADEM etc, também são tratadas com imunossupressão, incluindo corticosteróides. As reações hansênicas na hanseníase também são tratadas com esteróides, talidomida, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina etc.

Nos últimos tempos, o corticosteróide-Dexametasona demonstrou ter benefício de mortalidade em pacientes com COVID moderado a grave, comprovado em um estudo controlado randomizado. Da mesma forma, embora não haja dados de ECR, Tocilizumabe, siltuximabe e outros medicamentos imunossupressores foram aprovados para uso emergencial com base em sua eficácia demonstrada em grandes séries de casos de COVID-19.

Justificativa para o uso da ciclofosfamida neste estudo:

A ciclofosfamida é um potente agente imunossupressor. É usado no lúpus e em outras condições mediadas pelo sistema imunológico e demonstrou ser eficaz em estudos controlados randomizados em nefrite lúpica, poliangiite granulomatosa, etc. Embora seja amplamente utilizado off-label em várias condições neurológicas inflamatórias imunomediadas, como vasculite do SNC, CIDP, esclerose múltipla, encefalite autoimune, miastenia gravis refratária, etc., a evidência para isso é basicamente derivada da literatura de reumatologia e nefrologia. Deve ser enfatizado que todos os dados para imunossupressão com azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato de mofetil, metotrexato, inibidores de calcineurina em várias condições imunomediadas foram derivados de coortes de transplante renal/transplante de órgãos sólidos, coortes de nefrite lúpica, coortes de vasculite sistêmica e coortes de inflamação intestinal coortes de doenças. As várias diretrizes emitidas pelos órgãos profissionais para essas condições formam os princípios do tratamento de condições raras, como doenças neuroimunológicas. Os principais efeitos adversos preocupantes em pacientes em uso de ciclofosfamida são a ocorrência de infecções com risco de vida, como a tuberculose. Observou-se que os pacientes em altas doses de corticosteróides e ciclofosfamida têm maior risco de infecção do que aqueles em esteróides sozinhos ou sem nenhuma droga. Embora o risco de TB aumente com a administração de imunossupressores, a base do tratamento é o diagnóstico precoce e o início da terapia apropriada e não cessação da imunossupressão. No contexto do LES, a ocorrência de infecção também depende de vários outros fatores, como atividade da doença, exposição prévia à tuberculose etc. As diretrizes do Colégio Americano de Reumatologia não dizem nada sobre o curso de ação caso os pacientes desenvolvam infecções. Não há diretrizes profissionais para o manejo de infecções em pacientes em uso de ciclofosfamida. Não há RCTs sobre a forma mais apropriada de esquemas de ATT ou a modificação da imunossupressão nessas condições. Existem várias séries de casos e relatos de casos que foram sistematicamente estudados sobre infecções e seu manejo, incluindo a grande coorte prospectiva de EuroLupus. Nenhum desses autores aconselha a cessação completa da imunossupressão em pacientes que desenvolvem infecções, incluindo tuberculose. As diretrizes para o manejo da tuberculose, como as diretrizes da British Thoracic Society para o manejo da TB na DRC, não sugerem a cessação da imunossupressão em pacientes pós-transplante renal. As diretrizes mencionam claramente que a TB em pacientes com DRC deve ser tratada nas mesmas linhas de pacientes imunocompetentes, e as drogas antituberculose podem precisar ser administradas em doses renais modificadas. Em caso de risco de tuberculose, foi demonstrado por vários estudos de acompanhamento de longo prazo que uma proporção considerável de pacientes com infecções latentes de tuberculose progride para desenvolver tuberculose ativa após transplante ou após tratamento com imunossupressores ou agentes biológicos, como terapia anti-TNF. Nessas circunstâncias, as diretrizes sugerem não abandonar a imunossupressão, mas o tratamento da tuberculose latente ou ativa. As diretrizes para o manejo da TB ativa no transplante de órgãos sólidos sugerem o diagnóstico e tratamento precoce da tuberculose, juntamente com o aumento da dose de imunossupressores, como corticosteróides, ciclosporina ou tacrolimus, pois o regime de ATT contendo rifamicinas tende a induzir o metabolismo desses imunossupressores e níveis mínimos dos inibidores da calcineurina devem ser mantidos aumentando a dose de ciclosporina ou tacrolimus em até 4-5 vezes.

Essas recomendações são baseadas principalmente em uma grande coorte multicêntrica de mais de 2.000 pacientes derivados de 187 publicações que receberam transplante de órgãos sólidos e desenvolveram tuberculose, onde a dose de drogas imunossupressoras foi aumentada para manter níveis sanguíneos adequados para evitar a rejeição do enxerto de órgão . Recomendações semelhantes foram feitas pela declaração de consenso TBNET para o manejo da tuberculose em receptores de transplante.

O manejo da imunossupressão nesses casos é baseado principalmente no consenso de especialistas em outras condições, como artrite reumatóide, espondiloartropatia etc. A declaração de consenso TBNET também diz que, caso o órgão não seja vital ou a infecção seja fatal, pode-se considerar reduzir o nível de imunossupressão. As diretrizes para o uso da terapia anti-TNF-α são mais claras nesse aspecto. Embora a ocorrência de TB ativa durante a terapia anti-TNF-α justifique a suspensão (NÃO a cessação) da imunossupressão, ela pode ser reiniciada 2 meses após a ATT se os pacientes demonstrarem uma resposta favorável à terapia anti-TB e exigirem a retomada precoce da terapia anti-TNF .As diretrizes do BTS sugerem que, se TB ativa foi diagnosticada antes do início da "terapia anti-TNF-α, o tratamento não deve ser iniciado por pelo menos 2 meses após o início do tratamento antituberculose com adesão total, supervisionado por um médico torácico ou especialista em doenças infecciosas , e até que se conheça, no mínimo, o perfil de suscetibilidade a drogas do organismo naqueles com culturas positivas." No entanto, se o paciente desenvolver TB durante a terapia anti-TNF, o tratamento anti-TNF-α pode ser continuado se clinicamente indicado porque, de outra forma, o paciente seria impedido de receber o benefício clínico contínuo de sua doença subjacente e pode ter um surto ou grave deterioração clínica. A justificativa fornecida por essas diretrizes é que indivíduos HIV positivos com contagens reduzidas de CD4 e TB clínica, que são ainda mais imunossuprimidos do que aqueles em tratamento anti-TNF-a, respondem tão bem ao tratamento de TB quanto aqueles que são HIV negativos. Seguindo essa lógica, pode ser razoável iniciar a terapia com ciclofosfamida três meses após o início da terapia antitubercular padrão em pacientes com meningite tuberculosa que mostraram melhora nítida seguida de deterioração devido ao desenvolvimento de aracnoidite e respostas imunes paradoxais.