中枢神経系結核における難治性増殖性くも膜炎の治療におけるシクロホスファミド

TBM の後期合併症として発生する結核くも膜炎は、免疫介在性反応によるもので、通常は高用量のコルチコステロイドで治療されます。 治験責任医師の経験では、患者は最大 20 ～ 28 か月間コルチコステロイドを投与されています。 そのような場合、患者がコルチコステロイドに抵抗性である場合、CIDP、全身性および CNS 血管炎、ループス腎炎などの他の免疫介在性疾患と同様に、高用量のステロイドのみを投与し続けるよりも、シクロホスファミドにステップアップすることが論理的です.

シクロホスファミドは、ループス腎炎の管理に最も広く使用されており、この薬の最大の経験はこの適応症にありました。 そのため、投与量と投与期間は、ループス腎炎の管理に関する ACR ガイドラインの導入期投与スケジュールから適合されています。 ガイドラインでは、500 ～ 1000 mg/m2 の BSA のシクロホスファミドを推奨しています。 そのため、研究者は 750 mg/m2 の薬物を使用することを決定し、50 mg を四捨五入しました。

結核性くも膜炎の病因とシクロホスファミドの考えられる機序 結核性くも膜炎は、ほとんどの場合、視神経障害、脊髄神経、その他の脳神経の炎症による遅発性合併症であり、神経障害を引き起こします。 このような状況では、特に肺外結核の患者では、臨床症状の初期改善に続いて、病変の拡大または新しい病変の出現による悪化が見られます。 これらの新しい病変は、おそらく免疫介在メカニズムによるものであり、症例の 95% 以上が薬剤感受性であり、コルチコステロイドがそのような患者の管理の基礎であることがわかっています。 結核における免疫薬による組織損傷の完全な病因は解明されていません。 さまざまな研究により、これらの合併症を発症した患者では、そうでない患者と比較して、過剰な炎症誘発性サイトカインおよび TNF-α やインターロイキンを含むケモカインが存在し、炎症細胞の動員と過剰な免疫応答が生じることが示されています。 LTA4 (ロイコトリエン-A4 加水分解酵素) 遺伝子のようなコルチコステロイドへの応答の違いにつながる、炎症誘発性および抗炎症性サイトカインをコードする遺伝子の遺伝子多型を示した研究があります。 SLE、多発性硬化症などのさまざまな免疫介在性疾患が、ウイルスやその他の感染によって引き起こされることもよく知られています。 急性細菌性髄膜炎と結核性髄膜炎をデキサメタゾンで治療することは日常的に行われています。デキサメタゾンは、系統的レビューとメタ分析からの証拠に基づいて、それぞれ特定の抗生物質または抗結核療法と一緒にステロイドおよび免疫抑制剤です。 神経嚢虫症は、コルチコステロイドや、ガイドラインで推奨されているメトトレキサート、ステロイド節約剤として使用されるアダリムマブ、エテルナセプトなどの他の免疫抑制薬で治療されます。 デング心筋炎、ADEM などの急性および慢性感染症のさまざまな他の免疫介在性合併症も、コルチコステロイドを含む免疫抑制で治療されます。 ハンセン病のレプラ反応も、ステロイド、サリドマイド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンなどを使用して治療されます。

最近では、コルチコステロイドであるデキサメタゾンが、中等度から重度の COVID 患者の死亡率を改善することがランダム化比較試験で証明されています。 同様に、RCT データはありませんが、トシリズマブ、シルツキシマブ、およびその他の免疫抑制薬は、COVID-19 の大規模な症例シリーズで示された有効性に基づいて緊急使用が承認されています。

この研究でシクロホスファミドを使用する正当な理由:

シクロホスファミドは強力な免疫抑制剤です。 ループスおよび他の免疫介在性疾患で使用され、ループス腎炎、肉芽腫性多発血管炎などのランダム化比較試験で有効であることが示されています。 中枢神経系血管炎、CIDP、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、難治性重症筋無力症などのさまざまな炎症性免疫媒介性神経学的状態で適応外で広く使用されていますが、これの証拠は基本的にリウマチ学および腎臓学の文献から得られています. さまざまな免疫介在状態におけるアザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、カルシニューリン阻害剤による免疫抑制に関するすべてのデータは、腎移植/固形臓器移植コホート、ループス腎炎コホート、全身性血管炎コホート、および炎症性腸から得られたものであることを強調する必要があります。疾患コホート。 これらの疾患について専門機関が発行したさまざまなガイドラインは、神経免疫疾患などのまれな疾患の治療の原則を形成しています。 シクロホスファミドの患者が懸念する主な副作用は、結核などの生命を脅かす感染症の発生です。 高用量のコルチコステロイドとシクロホスファミドを服用している患者は、ステロイドを単独で服用している患者や、どちらの薬剤も服用していない患者よりも感染リスクが高いことがわかっています。免疫抑制の停止ではありません。 SLE の状況では、感染の発生は、病気の活動性、結核への以前の曝露など、他のさまざまな要因にも依存します。 米国リウマチ学会のガイドラインは、患者が感染症を発症した場合の対処法について何も述べていません。 シクロホスファミドを服用している患者の感染症の管理に関する専門的なガイドラインはありません。 これらの状態における最も適切な ATT レジメンまたは免疫抑制の変更に関する RCT はありません。 感染症とその管理について体系的に研究されたさまざまな症例シリーズと症例報告があり、これには大規模な将来の EuroLupus コホートが含まれます。 これらの著者のいずれも、結核などの感染症を発症した患者の免疫抑制を完全に中止するようアドバイスしていません。 CKD における TB の管理に関する英国胸部学会のガイドラインなど、結核の管理に関するガイドラインは、腎移植後の患者における免疫抑制の中止を示唆していません。 ガイドラインでは、CKD 患者の結核は免疫正常患者と同じ系統で治療する必要があり、抗結核薬は腎用量を調整して投与する必要があるかもしれないと明確に述べています。 結核のリスクがある場合、潜在性結核感染患者のかなりの割合が、移植後、または免疫抑制剤や抗TNF療法などの生物学的薬剤による治療後に活動性結核を発症するように進行することが、さまざまな長期追跡調査によって示されています。 このような状況では、ガイドラインは免疫抑制を中止するのではなく、潜在性結核または活動性結核の治療を提案しています。 固形臓器移植における活動性結核の管理に関するガイドラインでは、コルチコステロイド、シクロスポリン、タクロリムスなどの免疫抑制剤の用量を増やすとともに、結核の早期診断と治療を提案しています。シクロスポリンまたはタクロリムスの用量を最大 4 ～ 5 倍に増やすことによって、カルシニューリン阻害剤を維持する必要があります。

これらの推奨事項は主に、固形臓器移植を受けて結核を発症した 2000 人以上の患者の大規模な多施設コホートに基づいており、移植臓器の拒絶反応を回避するために十分な血中濃度を維持するために免疫抑制剤の投与量を増やしていました。 . 同様の推奨事項は、移植レシピエントにおける結核の管理に関する TBNET コンセンサス ステートメントによってなされています。

これらの場合の免疫抑制の管理は、主に、関節リウマチ、脊椎関節症などの他の状態の専門家のコンセンサスに基づいています. TBNET のコンセンサス ステートメントはまた、臓器が生命を脅かさない場合、または感染が生命を脅かす場合、免疫抑制のレベルを下げると考えられる可能性があると述べています。 抗 TNF-α 療法の使用に関するガイドラインは、この点でより明確です。 抗 TNF-α 療法中に活動性結核が発生した場合は、免疫抑制の保留 (中止ではなく) が必要ですが、患者が抗 TB 療法に対して良好な反応を示し、抗 TNF 療法の早期再開が必要な場合は、ATT の 2 か月後に再開することができます。 .BTS ガイドラインでは、「抗 TNF-α 療法の開始前に活動性結核と診断された場合、胸部内科医または感染症専門医の監督下で、抗結核療法を完全に遵守して開始してから少なくとも 2 か月間は治療を開始しないでください」と示唆しています。最低でも、培養陽性者の生物の薬剤感受性プロファイルが判明するまで」 しかし、患者が抗 TNF 療法中に結核を発症した場合、抗 TNF-α 治療は、臨床的に必要な場合は継続することができます。臨床的悪化。 これらのガイドラインが提供する理論的根拠は、抗 TNF-a 治療を受けている人よりもさらに免疫抑制されている CD4 数が減少し、臨床的結核を患っている HIV 陽性者は、HIV 陰性者と同様に結核治療に反応するということです。 この論理を前進させると、くも膜炎と逆説的な免疫応答の発生による明らかな改善とその後の悪化を示した結核性髄膜炎患者の標準的な抗結核療法を開始してから 3 か月後に、シクロホスファミドによる治療を開始することが合理的かもしれません。