Cyklofosfamid v léčbě refrakterní proliferativní arachnoiditidy u tuberkulózy CNS

Tuberkulózní arachnoiditida vyskytující se jako pozdní komplikace TBM je způsobena imunitně zprostředkovanými reakcemi a je obvykle léčena vysokými dávkami kortikosteroidů. Podle zkušeností výzkumníků pacienti dostávali kortikosteroidy po dobu 20-28 měsíců. V takových případech, pokud je pacient refrakterní na kortikosteroidy, je logické přejít na cyklofosfamid spíše než pokračovat v podávání vysokých dávek steroidů, které jsou podobné jiným imunitně podmíněným stavům, jako je CIDP, systémová a CNS vasulitida, lupusová nefritida atd.

V léčbě lupusové nefritidy se nejvíce používá cyklofosfamid a v této indikaci jsou s tímto lékem maximální zkušenosti. Dávkování a trvání podávání byly tedy upraveny z dávkovacího schématu indukční fáze podle pokynů ACR pro léčbu lupusové nefritidy. Směrnice doporučují 500 až 1000 mg/m2 BSA cyklofosfamidu. Vyšetřovatelé se tedy rozhodli použít 750 mg/m2 léku zaokrouhleného na vyšší hodnotu 50 mg.

Patogeneze tuberkulózní arachnoidiitidy a možný mechanismus cyklofosfamidu Tuberkulózní arachnoidiitida je opožděná komplikace ve většině případů způsobená zánětem v optochiasmatických, míšních a dalších hlavových nervech vedoucí k neurologickým deficitům. V takových situacích je vidět, že dochází k počátečnímu zlepšení klinických příznaků následovanému zhoršením v důsledku zvětšení lézí nebo výskytu nových lézí, zejména u pacientů s mimoplicní tuberkulózou. Tyto nové léze jsou pravděpodobně způsobeny imunitně zprostředkovanými mechanismy – bylo vidět, že ve více než 95 % případů jsou citlivé na léky a kortikosteroidy jsou základním kamenem léčby těchto pacientů. Úplná patogeneze imunitního poškození tkáně u tuberkulózy nebyla objasněna. Různé studie ukázaly, že existuje přebytek prozánětlivých cytokinů a chemokinů, včetně TNF-alfa a interleukinů, které vedou k náboru zánětlivých buněk a exhuberantní imunitní reakci u pacientů, u kterých se rozvinou tyto komplikace, ve srovnání s těmi, kteří ne. Byly provedeny studie, které prokázaly genetické polymorfismy v genech kódujících prozánětlivé a protizánětlivé cytokiny, což vede k rozdílům v odpovědi na kortikosteroidy, jako je gen LTA4 (leukotrien-A4 hydroláza). Je také dobře známo, že různé imunitně zprostředkované nemoci, jako je SLE, roztroušená skleróza atd., jsou spouštěny viry a jinými infekcemi. Běžnou praxí je léčba akutní bakteriální meninigitidy a tuberkulózní meningitidy dexamethasonem, což je opět steroid a imunosupresivum spolu se specifickými antibiotiky nebo antituberkulární terapií na základě důkazů ze systematických přehledů a metaanalýz. Neurocysticerkóza se léčí kortikosteroidy a dalšími imunosupresivními léky, jako je methotrexát podle doporučení v doporučeních, adalimumab a eternacept používané jako steroidy šetřící látky. Různé další imunitně zprostředkované komplikace akutních a chronických infekcí, jako je dengue myokarditida, ADEM atd., jsou také léčeny imunosupresí včetně kortikosteroidů. Reakce lepry u lepry se také léčí pomocí steroidů, thalidomidu, methotrexátu, azathioprinu, cyklofosfamidu, cyklosporinu atd.

V nedávné době bylo prokázáno, že kortikosteroid-Dexamethason má mortalitu u pacientů se středně těžkou až těžkou formou COVID, což bylo prokázáno v randomizované kontrolované studii. Podobně, i když nejsou k dispozici žádné údaje z RCT, Tocilizumab, siltuximab a další imunosupresivní léky byly schváleny pro nouzové použití na základě jejich účinnosti prokázané ve velkých sériích případů u COVID-19.

Odůvodnění použití cyklofosfamidu v této studii:

Cyklofosfamid je silné imunosupresivní činidlo. Používá se u lupusu a dalších imunitně zprostředkovaných stavů a ​​bylo prokázáno, že je účinný v randomizovaných kontrolovaných studiích u lupusové nefritidy, granulomatózní polyangiiitidy atd. Ačkoli je široce používán mimo označení u různých zánětlivých, imunitně zprostředkovaných neurologických stavů, jako je vaskulitida CNS, CIDP, roztroušená skleróza, autoimunitní encefalitida, refrakterní myasthenia gravis atd., důkazy pro to jsou v podstatě odvozeny z revmatologické a nefrologické literatury. Je třeba zdůraznit, že všechny údaje o imunosupresi azathioprinem, cyklofosfamidem, mykofenolát mofetilem, methotrexátem, kalcineurinovými inhibitory u různých imunitně zprostředkovaných stavů byly odvozeny z kohort transplantovaných ledvin/transplantací solidních orgánů, kohort s lupusovou nefritidou, kohort se systémovou vaskulitidou a zánětlivým střevem kohorty nemocí. Různé pokyny vydané odbornými orgány pro tyto stavy tvoří zásady léčby vzácných onemocnění, jako jsou neuroimunologická onemocnění. Hlavním nežádoucím účinkem u pacientů užívajících cyklofosfamid je výskyt život ohrožujících infekcí, jako je tuberkulóza. Bylo pozorováno, že pacienti užívající vysoké dávky kortikosteroidů a cyklofosfamidu mají vyšší riziko infekce než pacienti užívající samotné steroidy nebo žádné léky. Přestože se riziko TBC zvyšuje s podáváním imunosupresiv, základem léčby je včasná diagnostika a zahájení vhodné léčby. a ne zastavení imunosuprese. V kontextu SLE je výskyt infekce závislý také na různých dalších faktorech, jako je aktivita onemocnění, předchozí expozice tuberkulóze atd. Pokyny Americké vysoké školy revmatologie neříkají nic o postupu v případě, že se u pacientů objeví infekce. Neexistují žádné odborné pokyny pro léčbu infekcí u pacientů užívajících cyklofosfamid. Neexistují žádné RCT pro nejvhodnější formu ATT režimů nebo modifikaci imunosuprese u těchto stavů. Existují různé kazuistiky a kazuistiky, které byly systematicky studovány infekcemi a jejich léčbou, včetně velké prospektivní kohorty EuroLupus. Žádný z těchto autorů nedoporučuje úplné ukončení imunosuprese u pacientů, u kterých se rozvinou infekce včetně tuberkulózy. Pokyny pro léčbu tuberkulózy, jako jsou pokyny British thoracic Society pro léčbu TBC u CKD, nenavrhují ukončení imunosuprese u pacientů po transplantaci ledvin. Pokyny jasně zmiňují, že TBC u pacientů s CKD musí být léčena ve stejných liniích imunokompetentních pacientů a může být nutné podávat antituberkulární léky v renálních upravených dávkách. V případě rizika tuberkulózy bylo v různých dlouhodobých následných studiích prokázáno, že u značné části pacientů s latentní infekcí TBC dojde po transplantaci nebo po léčbě imunosupresivy nebo biologickými látkami, jako je léčba anti TNF, k rozvoji aktivní TBC. Za takových okolností doporučené postupy nenavrhují vysadit imunosupresi, ale léčbu latentní TBC nebo aktivní TBC. Pokyny pro léčbu aktivní TBC při transplantaci pevných orgánů navrhují včasnou diagnostiku a léčbu tuberkulózy spolu se zvýšením dávky imunosupresiv, jako jsou kortikosteroidy, cyklosporin nebo takrolimus, protože režim ATT obsahující rifamyciny má tendenci indukovat metabolismus těchto imunosupresí a minimálních hladin kalcineurinových inhibitorů je třeba udržovat zvýšením dávky cyklosporinu nebo takrolimu až 4-5krát.

Tato doporučení jsou založena především na velké multicentrické kohortě více než 2 000 pacientů pocházejících ze 187 publikací, kteří podstoupili transplantaci solidních orgánů a vyvinula se u nich tuberkulóza, kde byla dávka imunosupresiv zvýšena, aby se udržely adekvátní hladiny v krvi, aby se zabránilo odmítnutí orgánového štěpu . Podobná doporučení byla učiněna v prohlášení o konsenzu TBNET pro léčbu tuberkulózy u příjemců transplantátu.

Léčba imunosuprese je v těchto případech založena především na odborném konsenzu u jiných stavů, jako je revmatoidní artritida, spondyloartropatie atd. Konsenzuální prohlášení TBNET také říká, že v případě, že orgán není vitální nebo je infekce život ohrožující, lze zvážit snížení úrovně imunosuprese. Pokyny pro použití anti TNF-a terapie jsou v tomto ohledu jasnější. Zatímco výskyt aktivní TBC během anti-TNF-α terapie vyžaduje pozastavení (NE ukončení) imunosuprese, může být znovu zahájena 2 měsíce po ATT, pokud pacienti vykazují příznivou odpověď na anti-TB terapii a vyžadují včasné obnovení anti TNF terapie .Směrnice BTS naznačují, že pokud byla aktivní TBC diagnostikována před zahájením „léčby anti-TNF-α, léčba by neměla být zahájena alespoň 2 měsíce po zahájení antituberkulózní léčby s plnou kompliance pod dohledem hrudního lékaře nebo specialisty na infekční onemocnění. a minimálně do doby, než bude znám profil citlivosti organismu na léky u jedinců s pozitivními kulturami." Pokud se však u pacienta během léčby anti TNF rozvine tuberkulóza, léčba anti-TNF-α může pokračovat, pokud je to klinicky indikováno, protože pacientovi by jinak bylo zabráněno v trvalém klinickém přínosu pro jeho základní onemocnění a mohlo by dojít ke vzplanutí nebo závažnému klinické zhoršení. Odůvodnění těchto pokynů je, že HIV pozitivní jedinci se sníženým počtem CD4 a klinickou TBC, kteří jsou ještě více imunosuprimovaní než ti, kteří jsou léčeni anti-TNF-a, reagují na léčbu TBC stejně dobře jako ti, kteří jsou HIV negativní. Vezmeme-li tuto logiku kupředu, může být rozumné zahájit léčbu cyklofosfamidem tři měsíce po zahájení standardní antituberkulární terapie u pacientů s tuberkulózní meningitidou, u kterých se prokázalo jasné zlepšení následované zhoršením v důsledku rozvoje arachnoiditidy a paradoxních imunitních odpovědí.