CNS 결핵에서 난치성 증식성 거미막염의 치료에서 Cyclophosphamide

TBM의 후기 합병증으로 발생하는 결핵성 지주막염은 면역 매개 반응에 기인하며 일반적으로 고용량의 코르티코스테로이드로 치료합니다. 연구자의 경험에서 환자는 20-28개월 동안 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. 이러한 경우 환자가 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 경우 CIDP, 전신 및 중추 신경계 혈관염, 루푸스 신염 등과 같은 다른 면역 매개 조건과 유사한 고용량 스테로이드를 계속 투여하기보다는 사이클로포스파마이드를 단계적으로 투여하는 것이 논리적입니다.

시클로포스파미드는 루푸스 신염 관리에 가장 널리 사용되어 왔으며 이 적응증에서 약물에 대한 최대 경험이 있습니다. 따라서 투여량과 투여 기간은 루푸스 신염 관리를 위한 ACR 가이드라인의 유도 단계 투여 일정에서 채택되었습니다. 가이드라인에서는 500~1000mg/m2의 시클로포스파미드 BSA를 권장합니다. 그래서 연구자들은 더 높은 50mg으로 반올림하여 약 750mg/m2를 사용하기로 결정했습니다.

결핵성 거미막염의 병인 및 시클로포스파미드의 가능한 기전 결핵성 거미막염은 대부분의 경우 시신경, 척수 및 기타 뇌신경의 염증으로 인해 신경학적 결손을 초래하는 지연성 합병증입니다. 이러한 상황에서 특히 폐외결핵 환자의 경우 초기에는 임상 증상이 호전되다가 병변의 확대 또는 새로운 병변의 출현으로 악화되는 것을 볼 수 있다. 이러한 새로운 병변은 아마도 면역 매개 메커니즘 때문일 것입니다. 사례의 95% 이상이 약물에 민감하고 코르티코스테로이드가 그러한 환자 관리의 초석인 것으로 나타났습니다. 결핵에서 면역 약용 조직 손상의 완전한 병인은 밝혀지지 않았습니다. 다양한 연구에서 TNF-알파와 인터루킨을 포함하는 염증 유발 사이토카인과 케모카인이 과도하게 존재하여 염증 세포를 모집하고 그렇지 않은 환자에 비해 이러한 합병증이 발병한 환자에서 왕성한 면역 반응이 일어난다는 사실이 밝혀졌습니다. LTA4(Leukotriene-A4 hydrolase) 유전자와 같은 코르티코스테로이드에 대한 반응의 차이로 이어지는 염증 유발 및 항염증 사이토카인을 암호화하는 유전자의 유전적 다형성을 보여주는 연구가 있었습니다. 또한 SLE, 다발성 경화증 등과 같은 다양한 면역 매개 질환이 바이러스 및 기타 감염에 의해 유발된다는 것도 잘 알려져 있습니다. 급성 세균성 수막염과 결핵성 수막염을 덱사메타손으로 치료하는 것이 일상적인 관행이며, 이는 체계적 검토 및 메타 분석의 증거를 기반으로 각각 특정 항생제 또는 항결핵 요법과 함께 스테로이드 및 면역억제제입니다. 신경낭미충증은 코르티코스테로이드 및 가이드라인에서 권장하는 메토트렉세이트와 같은 기타 면역억제제, 스테로이드 보존제로 사용되는 아달리무맙 및 에테르나셉트로 치료됩니다. 뎅기열 심근염, ADEM 등과 같은 급성 및 만성 감염의 다양한 다른 면역 매개 합병증도 코르티코스테로이드를 포함한 면역 억제로 치료됩니다. 나병의 나병 반응은 또한 스테로이드, 탈리도마이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 등을 사용하여 치료됩니다.

최근에 코르티코스테로이드-덱사메타손은 무작위 통제 시험에서 입증된 중등도에서 중증 COVID 환자에게 사망률 혜택을 주는 것으로 나타났습니다. 유사하게 RCT 데이터는 없지만 Tocilizumab, siltuximab 및 기타 면역억제제는 COVID-19의 대규모 사례 시리즈에서 나타난 효능을 기반으로 긴급 사용이 승인되었습니다.

이 연구에서 시클로포스파미드 사용에 대한 정당성:

시클로포스파미드는 강력한 면역억제제입니다. 루푸스 및 기타 면역 매개 질환에 사용되며 루푸스 신염, 육아종성 다발혈관염 등의 무작위 통제 시험에서 효과적인 것으로 나타났습니다. CNS 혈관염, CIDP, 다발성 경화증, 자가면역 뇌염, 난치성 중증 근무력증 등과 같은 다양한 염증성 면역 매개 신경학적 상태에서 라벨 외 널리 사용되지만 이에 대한 증거는 기본적으로 류마티스 및 신장학 문헌에서 파생됩니다. 다양한 면역 매개 조건에서 아자티오프린, 시클로포스파미드, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 칼시뉴린 억제제를 사용한 면역억제에 대한 모든 데이터는 신장 이식/고형 장기 이식 코호트, 루푸스 신염 코호트, 전신 혈관염 코호트 및 염증성 장 질병 코호트. 이러한 조건에 대해 전문 기관에서 발행한 다양한 지침은 신경 면역 질환과 같은 희귀 조건의 치료 원칙을 형성합니다. Cyclophosphamide에 대한 환자의 주요 부작용은 결핵과 같은 생명을 위협하는 감염의 발생입니다. 고용량의 코르티코스테로이드와 시클로포스파마이드를 사용하는 환자는 스테로이드만 사용하거나 약물을 사용하지 않는 환자보다 감염 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다. 면역억제제를 투여하면 결핵의 위험이 증가하지만 관리의 중심은 조기 진단과 적절한 치료를 시작하는 것입니다. 그리고 면역 억제의 중단이 아닙니다. SLE의 맥락에서 감염의 발생은 또한 질병 활성도, 결핵에 대한 이전 노출 등과 같은 다양한 기타 요인에 따라 달라집니다. Americanal College of Rheumatology 가이드라인은 환자가 감염될 경우 조치 과정에 대해 아무 말도 하지 않습니다. 시클로포스파마이드를 사용하는 환자의 감염 관리에 대한 전문적인 지침은 없습니다. 가장 적절한 형태의 ATT 요법 또는 이러한 조건에서 면역 억제의 수정에 대한 RCT는 없습니다. 대형 유망 EuroLupus 코호트를 포함하여 감염 및 관리를 체계적으로 연구한 다양한 사례 시리즈 및 사례 보고서가 있습니다. 이 저자 중 어느 누구도 결핵을 포함한 감염이 발생한 환자에게 면역 억제를 완전히 중단하라고 조언하지 않습니다. CKD에서 결핵 관리를 위한 영국 흉부학회 지침과 같은 결핵 관리 지침은 신장이식 후 환자에서 면역억제 중단을 제안하지 않습니다. 가이드라인에는 CKD 환자의 결핵은 면역적격 환자와 같은 라인에서 치료해야 하며 항결핵제는 신장 조절 용량으로 투여해야 할 수도 있다고 명시하고 있습니다. 결핵 위험이 있는 경우, 잠복성 결핵 감염 환자의 상당한 비율이 이식 후 또는 면역억제제 또는 항 TNF 요법과 같은 생물학적 제제로 치료한 후 활동성 결핵으로 발전하는 것으로 다양한 장기 추적 연구에서 나타났습니다. 이런 상황에서 가이드라인에서는 면역억제를 중단하지 말고 잠복결핵이나 활동성결핵 치료를 권고하고 있다. 고형장기이식에서 활동성 결핵 관리 가이드라인은 리파마이신을 함유한 ATT 요법이 이러한 면역억제 및 최저치의 대사를 유도하는 경향이 있으므로 코르티코스테로이드, 사이클로스포린 또는 타크롤리무스와 같은 면역억제제의 용량 증가와 함께 결핵의 조기 진단 및 치료를 제안합니다. 칼시뉴린 억제제의 효과는 사이클로스포린이나 타크로리무스의 용량을 4~5배까지 증량하여 유지해야 한다.

이러한 권장 사항은 주로 고형 장기 이식을 받고 결핵이 발생한 187개 간행물에서 파생된 2,000명 이상의 대규모 다기관 코호트를 기반으로 합니다. . 이식 수혜자의 결핵 관리를 위한 TBNET 합의문에서도 유사한 권장 사항을 제시했습니다.

이러한 경우의 면역억제 관리는 주로 류마티스 관절염, 척추관절병증 등과 같은 다른 조건에 대한 전문가 합의에 기초합니다. TBNET 컨센서스 성명서는 또한 장기가 중요하지 않거나 감염이 생명을 위협하는 경우 면역 억제 수준을 낮추는 것으로 간주될 수 있다고 말합니다. 항 TNF-α 요법 사용에 대한 지침은 이러한 측면에서 더 명확합니다. 항 TNF-α 치료 중 활동성 결핵의 발생은 면역억제의 보류(중단이 아님)를 정당화하지만, 환자가 항결핵 치료에 호의적인 반응을 보이고 항 TNF 치료의 조기 재개가 필요한 경우 ATT 2개월 후 다시 시작할 수 있습니다. .BTS 가이드라인은 "Anti-TNF-α 요법 시작 전에 활동성 결핵이 진단된 경우 완전한 순응도를 지닌 항결핵 치료 시작 후 최소 2개월 동안은 흉부내과의 또는 감염내과 전문의의 감독 하에 치료를 시작하지 말 것을 권고하고 있습니다. , 양성 배양을 가진 유기체의 약물 감수성 프로파일이 최소한으로 알려질 때까지." 그러나 환자가 항 TNF 요법을 받는 동안 결핵이 발생하는 경우, 임상적으로 필요한 경우 항 TNF-α 치료를 계속할 수 있습니다. 그렇지 않으면 환자가 기저 질환에 대한 지속적인 임상적 혜택을 받지 못하고 발적 또는 주요 증상이 나타날 수 있기 때문입니다. 임상 악화. 이 가이드라인에서 제공하는 이론적 근거는 항-TNF-a 치료를 받는 사람보다 훨씬 더 면역억제된 CD4 수와 임상적 결핵이 감소한 HIV 양성 개인이 HIV 음성인 사람만큼 결핵 치료에 잘 반응한다는 것입니다. 그 논리를 앞으로 나아가면, 지주막염 및 역설적인 면역 반응의 발달로 인해 확연히 호전된 후 악화된 결핵성 수막염 환자에게 표준 항결핵 요법을 시작한 지 3개월 후에 시클로포스파미드로 요법을 시작하는 것이 합리적일 수 있습니다.