Cyclophosphamid til behandling af refraktær proliferativ arachnoiditis i CNS tuberkulose

Tuberkulær arachnoiditis, der opstår som en sen komplikation af TBM, skyldes immunmedierede reaktioner og behandles normalt med høje doser kortikosteroider. Efter forskernes erfaring har patienter modtaget kortikosteroider op til en varighed på 20-28 måneder. I sådanne tilfælde, hvis patienten er refraktær over for kortikosteroider, er det logisk at gå op til cyclophosphamid i stedet for at fortsætte med at give højdosis steroider, der kun svarer til andre immunmedierede tilstande såsom CIDP, systemisk og CNS vasulitis, Lupus nefritis osv.

Cyclophosphamid er blevet brugt mest i behandlingen af ​​Lupus nefritis, og maksimal erfaring med lægemidlet har været i denne indikation. Så doseringen og varigheden af ​​administrationen er blevet tilpasset fra induktionsfasens doseringsskema i ACR-retningslinjerne for håndtering af Lupus nefritis. Retningslinjerne anbefaler 500 til 1000 mg/m2 BSA af cyclophosphamid. Så efterforskerne besluttede at bruge 750 mg/m2 af lægemidlet rundet af til de højere 50 mg.

Patogenese af tuberkulær arachnoiditis og mulig mekanisme af cyclophosphamid Tuberkulær arachnoiditis er en forsinket komplikation i de fleste tilfælde på grund af betændelse i optokiasmatiske, spinale og andre kranienerver, der fører til neurologiske underskud. I sådanne situationer ses det, at der er en indledende forbedring af kliniske symptomer efterfulgt af forværring på grund af forstørrelse af læsioner eller fremkomst af nye læsioner, især hos patienter med ekstrapulmonal tuberkulose. Disse nye læsioner skyldes sandsynligvis immunmedierede mekanismer - det er blevet set, at i mere end 95% af tilfældene er lægemiddelfølsomme, og kortikosteroider er hjørnestenen i behandlingen af ​​sådanne patienter. Den fuldstændige patogenese af immunmedicineret vævsskade i tuberkulose er ikke blevet belyst. Forskellige undersøgelser har vist, at der er et overskud af pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner, herunder TNF-alfa og interleukiner, der fører til rekruttering af inflammatoriske celler og et overstrømmende immunrespons hos patienter, der udvikler disse komplikationer sammenlignet med dem, der ikke gør. Der har været undersøgelser, som har vist genetiske polymorfismer i generne, der koder for pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner, hvilket fører til forskelle i respons på kortikosteroider som LTA4 (Leukotriene-A4 hydrolase) genet. Det er også velkendt, at forskellige immunmedierede sygdomme som SLE, multipel sklerose osv. udløses af vira og andre infektioner. Det er rutinemæssig praksis at behandle akut bakteriel meninigitis og tuberkulær meningitis med dexamethason, som igen er et steroid og et immunsuppressivt middel sammen med henholdsvis specifik antibiotika eller anti-tuberkulær terapi baseret på evidens fra systematiske reviews og meta-analyser. Neurocysticercosis behandles med kortikosteroider og anden immunsuppressiv medicin såsom methotrexat som anbefalet i retningslinjerne, adalimumab og eternacept brugt som steroidbesparende midler. Forskellige andre immunmedierede komplikationer af akutte og kroniske infektioner såsom dengue myocarditis, ADEM osv. behandles også med immunsuppression inklusive kortikosteroider. Leprareaktioner ved spedalskhed behandles også med steroider, thalidomid, methotrexat, azathioprin, cyclophosphamid, cyclosporin osv.

I nyere tid har kortikosteroidet-Dexamethason vist sig at have fordele ved dødelighed hos patienter med moderat til svær COVID, bevist i et randomiseret kontrolleret forsøg. Tilsvarende, selvom der ikke er RCT-data, er Tocilizumab, siltuximab og andre immunsuppressive lægemidler blevet godkendt til brug i nødstilfælde baseret på deres effektivitet vist i store tilfælde af COVID-19.

Begrundelse for brugen af ​​cyclophosphamid denne undersøgelse:

Cyclophosphamid er et potent immunsuppressivt middel. Det bruges til lupus og andre immunmedierede tilstande og har vist sig at være effektivt i randomiserede kontrollerede forsøg med lupus nefritis, granulomatøs polyangiiiitis osv. Selvom det er meget udbredt off label i forskellige inflammatoriske immunmedierede neurologiske tilstande såsom CNS vaskulitis, CIDP, multipel sklerose, autoimmun encephalitis, refraktær myasthenia gravis osv., er beviset for dette dybest set afledt fra reumatologi og nefrologisk litteratur. Det skal understreges, at alle data for immunsuppression med azathioprin, cyclophosphamid, mycophenolatmofetil, methotrexat, calcineurin-hæmmere i forskellige immunmedierede tilstande er afledt fra nyretransplantation/fast organtransplantationskohorter, lupus nefritis bowelt vaskultitis kohorter og kohorter. sygdomskohorter. De forskellige retningslinjer udstedt af de faglige organer for disse tilstande danner principperne for behandling af sjældne tilstande såsom neuroimmunologiske sygdomme. De største uønskede virkninger af bekymring hos patienter på cyclophosphamid er forekomsten af ​​livstruende infektioner såsom tuberkulose. Det er blevet set, at patienter på højdosis kortikosteroider og cyclophosphamid har højere risiko for infektion end patienter på steroider alene eller på ingen af ​​stofferne. Selvom risikoen for tuberkulose øges med administration af immunsuppressiva, er grundpillen i behandlingen tidlig diagnose og start af passende behandling og ikke ophør af immunsuppression. I forbindelse med SLE er forekomsten af ​​infektion også afhængig af forskellige andre faktorer såsom sygdomsaktivitet, tidligere udsættelse for tuberkulose osv. Retningslinjerne fra American College of Rheumatology siger ikke noget om handlingsforløbet i tilfælde af, at patienter udvikler infektioner. Der er ingen faglige retningslinjer for håndtering af infektioner hos patienter på cyclophosphamid. Der er ingen RCT'er på den mest passende form for ATT-regimer eller modifikation af immunsuppression under disse tilstande. Der er forskellige case-serier og case-rapporter, som er blevet systematisk undersøgt infektioner og deres håndtering, herunder den store potentielle EuroLupus-kohorte. Ingen af ​​disse forfattere anbefaler fuldstændigt ophør af immunsuppression hos patienter, som udvikler infektioner inklusive tuberkulose. Retningslinjerne for håndtering af tuberkulose, såsom British thorax Society retningslinjer for håndtering af TB ved CKD, foreslår ikke ophør af immunsuppression hos post-nyretransplanterede patienter. Retningslinjerne nævner tydeligt, at TB hos patienter med kronisk nyreinsufficiens skal behandles i samme linjer som immunkompetente patienter, og de antituberkulære lægemidler skal muligvis gives i nyremodificerede doser. I tilfælde af tuberkuloserisiko er det ved forskellige langtidsopfølgningsundersøgelser blevet vist, at en betydelig del af patienter med latente TB-infektioner udvikler aktiv TB efter transplantation eller efter behandling med immunsuppressiva eller biologiske midler såsom anti-TNF-behandling. Under sådanne omstændigheder foreslår retningslinjerne ikke at droppe immunsuppression, men behandling af latent TB eller aktiv TB. Retningslinjerne for håndtering af aktiv tuberkulose ved transplantation af solide organer foreslår tidlig diagnose og behandling af tuberkulose sammen med at øge dosen af ​​immunsuppressiva såsom kortikosteroider, cyclosporin eller tacrolimus, da ATT-kuren indeholdende rifamyciner har en tendens til at inducere metabolismen af ​​disse immunsuppression og lave niveauer af calcineurinhæmmere skal opretholdes ved at øge dosen af ​​cyclosporin eller tacrolimus med op til 4-5 gange.

Disse anbefalinger er hovedsageligt baseret på en stor multicenterkohorte på mere end 2000 patienter, der stammer fra 187 publikationer, der havde modtaget solid organtransplantation og udviklet tuberkulose, hvor dosis af immunsuppressive lægemidler var blevet øget for at opretholde tilstrækkelige blodniveauer for at undgå afstødning af organtransplantatet. . Lignende anbefalinger er blevet fremsat af TBNET-konsensuserklæringen for behandling af tuberkulose hos transplanterede modtagere.

Håndteringen af ​​immunsuppression i disse tilfælde er hovedsageligt baseret på ekspertkonsensus i andre tilstande såsom reumatoid arthritis, spondyloarthropati osv. TBNET-konsensuserklæringen siger også, at i tilfælde af at organet ikke er livsvigtigt, eller infektionen er livstruende, kan det overvejes at reducere niveauet af immunsuppression. Retningslinjerne for brugen af ​​anti-TNF-α-terapi er klarere i dette aspekt. Mens forekomsten af ​​aktiv TB under anti-TNF-α-terapi berettiger tilbageholdelse (IKKE ophør) af immunsuppression, kan den genoptages 2 måneder efter ATT, hvis patienter udviser en gunstig respons på anti-TB-terapi og kræver tidlig genoptagelse af anti-TNF-behandling .BTS-retningslinjerne foreslår, at hvis aktiv TB blev diagnosticeret før påbegyndelse af "Anti-TNF-α-terapi, bør behandlingen ikke påbegyndes i mindst 2 måneder efter antituberkulosebehandling med fuld overensstemmelse er påbegyndt, overvåget af en thoraxlæge eller specialist i infektionssygdomme , og indtil lægemiddelfølsomhedsprofilen for organismen i dem med positive kulturer er kendt, som et minimum." Men hvis patienten udvikler TB under anti-TNF-behandling, kan anti-TNF-α-behandlingen fortsættes, hvis det er klinisk indiceret, fordi patienten ellers ville blive forhindret i at modtage den fortsatte kliniske fordel for deres underliggende sygdom og kan have en opblussen eller større klinisk forringelse. Begrundelsen i disse retningslinjer er, at hiv-positive individer med reduceret CD4-tal og klinisk TB, som er endnu mere immunsupprimerede end dem, der får anti-TNF-a-behandling, reagerer lige så godt på TB-behandling som dem, der er hiv-negative. Tager man denne logik frem, kan det være rimeligt at starte behandling med cyclophosphamid tre måneder efter påbegyndelse af standard anti-tuberkulær behandling hos patienter med tuberkulær meningitis, som har vist tydelig forbedring efterfulgt af forværring på grund af udvikling af arachnoiditis og paradoksale immunresponser.