Ciclofosfamide nel trattamento dell'aracnoidite proliferativa refrattaria nella tubercolosi del SNC

L'aracnoidite tubercolare che si verifica come una complicazione tardiva della TBM è dovuta a reazioni immuno-mediate ed è solitamente trattata con alte dosi di corticosteroidi. Nell'esperienza dei ricercatori, i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi fino a una durata di 20-28 mesi. In tali casi, se il paziente è refrattario ai corticosteroidi, è logico passare alla ciclofosfamide piuttosto che continuare a somministrare steroidi ad alte dosi simili ad altre condizioni immuno-mediate come CIDP, vasulite sistemica e del SNC, nefrite lupica ecc.

La ciclofosfamide è stata ampiamente utilizzata nella gestione della nefrite da lupus e la massima esperienza con il farmaco è stata in questa indicazione. Quindi il dosaggio e la durata della somministrazione sono stati adattati dal programma di dosaggio della fase di induzione delle linee guida ACR per la gestione della nefrite da lupus. Le linee guida raccomandano da 500 a 1000 mg/m2 BSA di ciclofosfamide. Quindi i ricercatori hanno deciso di utilizzare 750 mg/m2 del farmaco arrotondati ai 50 mg più alti.

Patogenesi dell'aracnoidite tubercolare e possibile meccanismo della ciclofosfamide L'aracnoidite tubercolare è una complicanza ritardata nella maggior parte dei casi a causa dell'infiammazione dei nervi optochiasmatici, spinali e di altri nervi cranici che porta a deficit neurologici. In tali situazioni, si osserva un miglioramento iniziale dei sintomi clinici seguito da un peggioramento dovuto all'ingrossamento delle lesioni o alla comparsa di nuove lesioni, specialmente nei pazienti con tubercolosi extrapolmonare. Queste nuove lesioni sono probabilmente dovute a meccanismi immuno-mediati: è stato visto che in oltre il 95% dei casi sono sensibili ai farmaci e i corticosteroidi sono la pietra angolare della gestione di tali pazienti. La patogenesi completa del danno tissutale immunomedicato nella tubercolosi non è stata chiarita. Vari studi hanno dimostrato che esiste un eccesso di citochine e chemochine pro-infiammatorie, tra cui TNF-alfa e interleuchine, che portano al reclutamento di cellule infiammatorie e a una risposta immunitaria esuberante nei pazienti che sviluppano queste complicanze rispetto a quelli che non lo fanno. Ci sono stati studi che hanno mostrato polimorfismi genetici nei geni che codificano citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie, portando a differenze nella risposta ai corticosteroidi come il gene LTA4 (leucotriene-A4 idrolasi). È anche ben noto che varie malattie immunomediate come LES, sclerosi multipla ecc. sono scatenate da virus e altre infezioni. È pratica di routine trattare la meningite batterica acuta e la meningite tubercolare con desametasone, che è ancora una volta uno steroide e un immunosoppressore insieme rispettivamente ad antibiotici specifici o terapia antitubercolare sulla base di prove provenienti da revisioni sistematiche e meta-analisi. La neurocisticercosi viene trattata con corticosteroidi e altri farmaci immunosoppressori come il metotrexato come raccomandato nelle linee guida, adalimumab ed eternacept usati come agenti risparmiatori di steroidi. Varie altre complicanze immuno-mediate di infezioni acute e croniche come la miocardite da dengue, l'ADEM ecc. Le reazioni di lebbra nella lebbra sono anche trattate con steroidi, talidomide, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina ecc.

In tempi recenti, il corticosteroide desametasone ha dimostrato di avere benefici sulla mortalità nei pazienti con COVID da moderato a grave, dimostrato in uno studio controllato randomizzato. Allo stesso modo, anche se non ci sono dati RCT, Tocilizumab, siltuximab e altri farmaci immunosoppressori sono stati approvati per l'uso di emergenza in base alla loro efficacia dimostrata in ampie serie di casi in COVID-19.

Giustificazione per l'uso di ciclofosfamide questo studio:

La ciclofosfamide è un potente agente immunosoppressore. È utilizzato nel lupus e in altre condizioni immuno-mediate e si è dimostrato efficace in studi randomizzati controllati nella nefrite da lupus, nella poliangioite granulomatosa ecc. Sebbene sia ampiamente utilizzato off-label in varie condizioni neurologiche infiammatorie immuno-mediate come vasculite del sistema nervoso centrale, CIDP, sclerosi multipla, encefalite autoimmune, miastenia grave refrattaria ecc., l'evidenza di ciò è fondamentalmente derivata dalla letteratura di reumatologia e nefrologia. Va sottolineato che tutti i dati per l'immunosoppressione con azatioprina, ciclofosfamide, micofenolato mofetile, metotrexato, inibitori della calcineurina in varie condizioni immuno-mediate sono stati derivati ​​da coorti di trapianto renale/trapianto di organi solidi, coorti di nefrite da lupus, coorti di vasculite sistemica e intestino infiammatorio coorti di malattia. Le varie linee guida emanate dagli organismi professionali per queste condizioni costituiscono i principi del trattamento di condizioni rare come le malattie neuroimmunologici. I principali effetti avversi preoccupanti nei pazienti trattati con ciclofosfamide è il verificarsi di infezioni potenzialmente letali come la tubercolosi. È stato visto che i pazienti che assumono alte dosi di corticosteroidi e ciclofosfamide sono a più alto rischio di infezione rispetto a quelli che assumono solo steroidi o nessuno dei due farmaci. Sebbene il rischio di tubercolosi aumenti con la somministrazione di immunosoppressori, il cardine della gestione è la diagnosi precoce e l'avvio di una terapia appropriata e non la cessazione dell'immunosoppressione. Nel contesto del LES l'insorgenza dell'infezione dipende anche da vari altri fattori come l'attività della malattia, la precedente esposizione alla tubercolosi, ecc. Le linee guida dell'American College of Rheumatology non dicono nulla sulla linea d'azione nel caso in cui i pazienti sviluppino infezioni. Non ci sono linee guida professionali per la gestione delle infezioni nei pazienti in ciclofosfamide. Non ci sono RCT sulla forma più appropriata di regimi ATT o sulla modifica dell'immunosoppressione in queste condizioni. Ci sono varie serie di casi e rapporti di casi che sono stati sistematicamente studiati infezioni e la loro gestione, inclusa la grande coorte prospettica di EuroLupus. Nessuno di questi autori consiglia la completa cessazione dell'immunosoppressione nei pazienti che sviluppano infezioni, inclusa la tubercolosi. Le linee guida per la gestione della tubercolosi, come le linee guida della società toracica britannica per la gestione della tubercolosi nella malattia renale cronica, non suggeriscono la cessazione dell'immunosoppressione nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Le linee guida menzionano chiaramente che la tubercolosi nei pazienti con insufficienza renale cronica deve essere trattata nelle stesse linee di pazienti immunocompetenti e che i farmaci antitubercolari potrebbero dover essere somministrati in dosi modificate a livello renale. In caso di rischio di tubercolosi, è stato dimostrato da vari studi di follow-up a lungo termine che una percentuale considerevole di pazienti con infezione tubercolare latente sviluppa una tubercolosi attiva dopo il trapianto o dopo il trattamento con immunosoppressori o agenti biologici come la terapia anti-TNF. In tali circostanze, le linee guida suggeriscono di non abbandonare l'immunosoppressione, ma il trattamento della tubercolosi latente o attiva. Le linee guida per la gestione della tubercolosi attiva nel trapianto di organi solidi suggeriscono la diagnosi precoce e il trattamento della tubercolosi insieme all'aumento della dose di immunosoppressori come corticosteroidi, ciclosporina o tacrolimus poiché il regime ATT contenente rifamicina tende a indurre il metabolismo di questi immunosoppressori e livelli minimi degli inibitori della calcineurina devono essere mantenuti aumentando la dose di ciclosporina o tacrolimus fino a 4-5 volte.

Queste raccomandazioni si basano principalmente su un'ampia coorte multicentrica di oltre 2000 pazienti derivati ​​da 187 pubblicazioni che avevano ricevuto un trapianto di organo solido e avevano sviluppato la tubercolosi, in cui la dose di farmaci immunosoppressori era stata aumentata per mantenere livelli ematici adeguati per evitare il rigetto dell'organo trapiantato . Raccomandazioni simili sono state formulate dalla dichiarazione di consenso TBNET per la gestione della tubercolosi nei trapiantati.

La gestione dell'immunosoppressione in questi casi si basa principalmente sul consenso di esperti in altre condizioni come l'artrite reumatoide, la spondiloartropatia ecc. La dichiarazione di consenso di TBNET afferma inoltre che nel caso in cui l'organo non sia vitale o l'infezione sia in pericolo di vita, si può considerare di ridurre il livello di immunosoppressione. Le linee guida per l'uso della terapia anti-TNF-α sono più chiare sotto questo aspetto. Sebbene l'insorgenza di tubercolosi attiva durante la terapia anti-TNF-α giustifichi la sospensione (NON la cessazione) dell'immunosoppressione, questa può essere ripresa 2 mesi dopo l'ATT se i pazienti dimostrano una risposta favorevole alla terapia anti-TBC e richiedono una ripresa anticipata della terapia anti-TNF Le linee guida BTS suggeriscono che se la tubercolosi attiva è stata diagnosticata prima dell'inizio della "terapia anti-TNF-α, il trattamento non deve essere iniziato per almeno 2 mesi dopo l'inizio del trattamento antitubercolare con piena compliance, sotto la supervisione di un medico toracico o specialista in malattie infettive , e fino a quando il profilo di suscettibilità al farmaco dell'organismo in quelli con colture positive non sarà noto, come minimo." Tuttavia, se il paziente sviluppa la tubercolosi mentre è in terapia anti-TNF, il trattamento anti-TNF-α può essere continuato se clinicamente indicato perché al paziente sarebbe altrimenti impedito di ricevere il beneficio clinico continuato per la malattia di base e potrebbe avere una riacutizzazione o una grave deterioramento clinico. La logica fornita da queste linee guida è che gli individui sieropositivi con ridotta conta di CD4 e tubercolosi clinicamente, che sono ancora più immunosoppressi di quelli in trattamento con anti-TNF-a, rispondono altrettanto bene al trattamento della tubercolosi come quelli che sono HIV negativi. Portando avanti tale logica, può essere ragionevole iniziare la terapia con ciclofosfamide tre mesi dopo l'inizio della terapia antitubercolare standard nei pazienti con meningite tubercolare che hanno mostrato un netto miglioramento seguito da un deterioramento dovuto allo sviluppo di aracnoidite e risposte immunitarie paradossali.