Cyclophosphamide dans le traitement de l'arachnoïdite proliférative réfractaire dans la tuberculose du SNC

L'arachnoïdite tuberculeuse survenant comme une complication tardive de la MTB est due à des réactions à médiation immunitaire et est généralement traitée avec de fortes doses de corticostéroïdes. D'après l'expérience des investigateurs, les patients ont reçu des corticostéroïdes jusqu'à une durée de 20 à 28 mois. Dans de tels cas, si le patient est réfractaire aux corticostéroïdes, il est logique de passer au cyclophosphamide plutôt que de continuer à administrer des stéroïdes à forte dose uniquement similaires à d'autres affections à médiation immunitaire telles que la CIDP, la vascularite systémique et du SNC, la néphrite lupique, etc.

Le cyclophosphamide a été utilisé le plus largement dans la prise en charge de la néphrite lupique et l'expérience maximale avec le médicament a été dans cette indication. Ainsi, la posologie et la durée d'administration ont été adaptées à partir du schéma posologique de la phase d'induction des directives de l'ACR pour la prise en charge de la néphrite lupique. Les directives recommandent 500 à 1000 mg/m2 de surface corporelle de cyclophosphamide. Les enquêteurs ont donc décidé d'utiliser 750 mg/m2 de médicament arrondis aux 50 mg supérieurs.

Pathogenèse de l'arachnoïdite tuberculeuse et mécanisme possible du cyclophosphamide L'arachnoïdite tuberculeuse est une complication retardée dans la plupart des cas due à une inflammation des nerfs optochiasmatique, rachidien et autres nerfs crâniens entraînant des déficits neurologiques. Dans de telles situations, on constate une amélioration initiale des symptômes cliniques suivie d'une détérioration due à l'élargissement des lésions ou à l'apparition de nouvelles lésions, en particulier chez les patients atteints de tuberculose extrapulmonaire. Ces nouvelles lésions sont probablement dues à des mécanismes à médiation immunitaire - on a vu que dans plus de 95 % des cas, elles sont sensibles aux médicaments et les corticostéroïdes sont la pierre angulaire de la prise en charge de ces patients. La pathogenèse complète des lésions tissulaires médicamenteuses immunitaires dans la tuberculose n'a pas été élucidée. Diverses études ont montré qu'il existe un excès de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires, dont le TNF-alpha et les interleukines, qui entraînent le recrutement de cellules inflammatoires et une réponse immunitaire exubérante chez les patients qui développent ces complications par rapport à ceux qui ne le font pas. Certaines études ont montré des polymorphismes génétiques dans les gènes codant pour les cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, entraînant une différence de réponse aux corticostéroïdes comme le gène LTA4 (leucotriène-A4 hydrolase). Il est également bien connu que diverses maladies à médiation immunitaire telles que le LES, la sclérose en plaques, etc. sont déclenchées par des virus et d'autres infections. Il est de pratique courante de traiter la méningite bactérienne aiguë et la méningite tuberculeuse avec de la dexaméthasone, qui est à nouveau un stéroïde et un immunosuppresseur, ainsi que des antibiotiques spécifiques ou un traitement antituberculeux, respectivement, sur la base de preuves issues de revues systématiques et de méta-analyses. La neurocysticercose est traitée avec des corticostéroïdes et d'autres médicaments immunosuppresseurs tels que le méthotrexate tel que recommandé dans les lignes directrices, l'adalimumab et l'éternacept utilisés comme agents épargnant les stéroïdes. Diverses autres complications à médiation immunitaire d'infections aiguës et chroniques telles que la myocardite de la dengue, l'ADEM, etc. sont également traitées par immunosuppression, y compris les corticostéroïdes. Les réactions de la lèpre dans la lèpre sont également traitées à l'aide de stéroïdes, de thalidomide, de méthotrexate, d'azathioprine, de cyclophosphamide, de cyclosporine, etc.

Ces derniers temps, il a été démontré que le corticostéroïde-dexaméthasone a un effet bénéfique sur la mortalité chez les patients atteints de COVID modéré à sévère, prouvé dans un essai contrôlé randomisé. De même, même s'il n'y a pas de données d'ECR, le tocilizumab, le siltuximab et d'autres médicaments immunosuppresseurs ont été approuvés pour une utilisation d'urgence en raison de leur efficacité démontrée dans de grandes séries de cas de COVID-19.

Justification de l'utilisation du cyclophosphamide dans cette étude :

Le cyclophosphamide est un puissant agent immunosuppresseur. Il est utilisé dans le lupus et d'autres affections à médiation immunitaire et s'est avéré efficace dans des essais contrôlés randomisés sur la néphrite lupique, la polyangéite granulomateuse, etc. Bien qu'il soit largement utilisé hors indication dans diverses affections neurologiques inflammatoires à médiation immunitaire telles que la vascularite du SNC, la PDIC, la sclérose en plaques, l'encéphalite auto-immune, la myasthénie grave réfractaire, etc., les preuves en sont essentiellement tirées de la littérature en rhumatologie et en néphrologie. Il convient de souligner que toutes les données sur l'immunosuppression avec l'azathioprine, le cyclophosphamide, le mycophénolate mofétil, le méthotrexate, les inhibiteurs de la calcineurine dans diverses affections à médiation immunitaire proviennent de cohortes de transplantation rénale/d'organe solide, de cohortes de néphrite lupique, de cohortes de vascularite systémique et d'infections intestinales inflammatoires. cohortes de maladies. Les différentes lignes directrices émises par les organismes professionnels pour ces affections forment les principes de traitement des affections rares telles que les maladies neuroimmunologiques. Les principaux effets indésirables préoccupants chez les patients sous cyclophosphamide sont la survenue d'infections potentiellement mortelles telles que la tuberculose. Il a été constaté que les patients sous corticostéroïdes à forte dose et cyclophosphamide présentent un risque d'infection plus élevé que ceux sous stéroïdes seuls ou sans aucun médicament. Bien que le risque de tuberculose augmente avec l'administration d'immunosuppresseurs, le pilier de la prise en charge est le diagnostic précoce et le démarrage d'un traitement approprié. et non l'arrêt de l'immunosuppression. Dans le contexte du LES, la survenue d'une infection dépend également de divers autres facteurs tels que l'activité de la maladie, une exposition antérieure à la tuberculose, etc. Les directives du Collège américain de rhumatologie ne disent rien sur la marche à suivre au cas où les patients développeraient des infections. Il n'y a pas de directives professionnelles pour la prise en charge des infections chez les patients sous cyclophosphamide. Il n'y a pas d'ECR sur la forme la plus appropriée de régimes ATT ou sur la modification de l'immunosuppression dans ces conditions. Il existe diverses séries de cas et rapports de cas qui ont été systématiquement étudiés sur les infections et leur prise en charge, y compris la grande cohorte prospective EuroLupus. Aucun de ces auteurs ne conseille l'arrêt complet de l'immunosuppression chez les patients qui développent des infections dont la tuberculose. Les lignes directrices pour la prise en charge de la tuberculose, telles que les lignes directrices de la société thoracique britannique pour la prise en charge de la tuberculose dans l'IRC, ne suggèrent pas l'arrêt de l'immunosuppression chez les patients ayant subi une transplantation rénale. Les directives mentionnent clairement que la tuberculose chez les patients atteints d'IRC doit être traitée dans les mêmes lignes de patients immunocompétents, et les médicaments antituberculeux peuvent devoir être administrés à des doses rénales modifiées. En cas de risque de tuberculose, il a été démontré par diverses études de suivi à long terme qu'une proportion considérable de patients atteints d'infections tuberculeuses latentes progressent pour développer une tuberculose active après la transplantation ou après un traitement avec des immunosuppresseurs ou des agents biologiques tels que la thérapie anti-TNF. Dans de telles circonstances, les lignes directrices suggèrent de ne pas abandonner l'immunosuppression, mais le traitement de la tuberculose latente ou de la tuberculose active. Les lignes directrices pour la prise en charge de la tuberculose active dans la transplantation d'organes solides suggèrent un diagnostic et un traitement précoces de la tuberculose ainsi qu'une augmentation de la dose d'immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes, la cyclosporine ou le tacrolimus, car le régime ATT contenant des rifamycines a tendance à induire le métabolisme de ces immunosuppressions et des niveaux creux. des inhibiteurs de la calcineurine doivent être maintenus en augmentant la dose de cyclosporine ou de tacrolimus jusqu'à 4 à 5 fois.

Ces recommandations sont principalement basées sur une grande cohorte multicentrique de plus de 2000 patients issus de 187 publications ayant reçu une greffe d'organe solide et développé une tuberculose, où la dose de médicaments immunosuppresseurs avait été augmentée pour maintenir des taux sanguins adéquats pour éviter le rejet de la greffe d'organe . Des recommandations similaires ont été faites par la déclaration de consensus TBNET pour la prise en charge de la tuberculose chez les receveurs de greffe.

La prise en charge de l'immunosuppression dans ces cas repose principalement sur un consensus d'experts dans d'autres affections telles que la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthropathie, etc. La déclaration de consensus TBNET indique également que si l'organe n'est pas vital ou si l'infection met la vie en danger, il peut être envisagé de réduire le niveau d'immunosuppression. Les recommandations pour l'utilisation de la thérapie anti-TNF-α sont plus claires à cet égard. Bien que la survenue d'une tuberculose active pendant le traitement anti-TNF-α justifie la suspension (PAS l'arrêt) de l'immunosuppression, celle-ci peut être recommencée 2 mois après l'ATT si les patients présentent une réponse favorable au traitement anti-TB et nécessitent une reprise précoce du traitement anti-TNF. .Les directives du BTS suggèrent que si une tuberculose active a été diagnostiquée avant le début de la "thérapie anti-TNF-α, le traitement ne doit pas être commencé pendant au moins 2 mois après le début du traitement antituberculeux en pleine observance, supervisé par un médecin thoracique ou un spécialiste des maladies infectieuses , et jusqu'à ce que le profil de sensibilité aux médicaments de l'organisme chez ceux dont les cultures sont positives soit connu, au minimum." Cependant, si le patient développe une tuberculose alors qu'il est sous traitement anti-TNF, le traitement anti-TNF-α peut être poursuivi s'il est cliniquement indiqué, car le patient serait autrement empêché de bénéficier du bénéfice clinique continu de sa maladie sous-jacente et pourrait avoir une poussée ou une maladie majeure. détérioration clinique. La justification fournie par ces lignes directrices est que les personnes séropositives avec un taux de CD4 réduit et une tuberculose clinique, qui sont encore plus immunodéprimées que celles sous traitement anti-TNF-a, répondent aussi bien au traitement antituberculeux que celles qui sont séronégatives. Dans cette logique, il peut être raisonnable de commencer le traitement par cyclophosphamide trois mois après le début du traitement antituberculeux standard chez les patients atteints de méningite tuberculeuse qui ont montré une nette amélioration suivie d'une détérioration due au développement d'une arachnoïdite et de réponses immunitaires paradoxales.