Циклофосфамид в лечении рефрактерного пролиферативного арахноидита при туберкулезе ЦНС

Туберкулезный арахноидит, возникающий как позднее осложнение ТБМ, обусловлен иммуноопосредованными реакциями и обычно лечится высокими дозами кортикостероидов. По опыту исследователей, пациенты получали кортикостероиды до 20-28 месяцев. В таких случаях, если пациент невосприимчив к кортикостероидам, логично перейти к циклофосфамиду, а не продолжать давать высокие дозы стероидов, только аналогичные другим иммуноопосредованным состояниям, таким как ХВДП, системный васулит и васулит ЦНС, волчаночный нефрит и т. д.

Циклофосфамид наиболее широко применялся при лечении волчаночного нефрита, и по этому показанию накоплен максимальный опыт применения этого препарата. Таким образом, дозировка и продолжительность введения были адаптированы из графика дозирования фазы индукции рекомендаций ACR по лечению люпус-нефрита. В руководствах рекомендуется от 500 до 1000 мг/м2 BSA циклофосфамида. Поэтому исследователи решили использовать 750 мг/м2 препарата, округлив до более высоких 50 мг.

Патогенез туберкулезного арахноидита и возможный механизм действия циклофосфамида Туберкулезный арахноидиит является отсроченным осложнением, в большинстве случаев обусловленным воспалением зрительно-хиазматических, спинномозговых и других черепно-мозговых нервов, что приводит к неврологическому дефициту. В таких ситуациях наблюдается первоначальное улучшение клинических симптомов с последующим ухудшением за счет увеличения очагов или появления новых очагов, особенно у больных внелегочным туберкулезом. Эти новые поражения, вероятно, связаны с иммуноопосредованными механизмами — было замечено, что более чем в 95% случаев они чувствительны к лекарствам, и кортикостероиды являются краеугольным камнем лечения таких пациентов. Полный патогенез иммунного лекарственного повреждения тканей при туберкулезе не выяснен. Различные исследования показали, что существует избыток провоспалительных цитокинов и хемокинов, включая TNF-альфа и интерлейкины, что приводит к рекрутированию воспалительных клеток и чрезмерному иммунному ответу у пациентов, у которых развиваются эти осложнения, по сравнению с теми, у кого их нет. Были проведены исследования, показавшие генетические полиморфизмы в генах, кодирующих провоспалительные и противовоспалительные цитокины, приводящие к разнице в ответе на кортикостероиды, такие как ген LTA4 (лейкотриен-А4 гидролаза). Также хорошо известно, что различные иммуноопосредованные заболевания, такие как СКВ, рассеянный склероз и т. д., вызываются вирусами и другими инфекциями. Стандартной практикой является лечение острого бактериального менингита и туберкулезного менингита дексаметазоном, который также является стероидом и иммунодепрессантом, наряду со специфическими антибиотиками или противотуберкулезной терапией, соответственно, на основе данных систематических обзоров и метаанализа. Нейроцистицеркоз лечат кортикостероидами и другими иммунодепрессантами, такими как метотрексат, как рекомендовано в руководствах, адалимумаб и этернацепт, используемые в качестве стероидсберегающих препаратов. Различные другие иммуноопосредованные осложнения острых и хронических инфекций, такие как миокардит денге, ОРЭМ и т. д., также лечат с помощью иммуносупрессии, включая кортикостероиды. Реакции лепры при проказе также лечат стероидами, талидомидом, метотрексатом, азатиоприном, циклофосфамидом, циклоспорином и др.

В последнее время было показано, что кортикостероид-дексаметазон снижает смертность у пациентов с COVID от средней до тяжелой степени, что доказано в рандомизированном контролируемом исследовании. Точно так же, несмотря на отсутствие данных РКИ, тоцилизумаб, силтуксимаб и другие иммунодепрессанты были одобрены для экстренного применения на основании их эффективности, продемонстрированной в больших сериях случаев при COVID-19.

Обоснование применения циклофосфамида в данном исследовании:

Циклофосфамид является мощным иммунодепрессантом. Он используется при волчанке и других иммуноопосредованных состояниях, и в рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что он эффективен при волчаночном нефрите, гранулематозном полиангиите и т. д. Хотя он широко используется не по прямому назначению при различных воспалительных иммуноопосредованных неврологических состояниях, таких как васкулит ЦНС, ХВДП, рассеянный склероз, аутоиммунный энцефалит, рефрактерная миастения и т. д., доказательства этого в основном получены из литературы по ревматологии и нефрологии. Следует подчеркнуть, что все данные об иммуносупрессии азатиоприном, циклофосфамидом, микофенолятмофетилом, метотрексатом, ингибиторами кальциневрина при различных иммуноопосредованных состояниях были получены в когортах трансплантатов почек/солидных органов, когортах волчаночного нефрита, системных васкулитах и ​​воспалительных заболеваниях кишечника. когорты болезней. Различные руководства, выпущенные профессиональными организациями для этих состояний, формируют принципы лечения редких состояний, таких как нейроиммунологические заболевания. Основными побочными эффектами, вызывающими озабоченность у пациентов, получающих циклофосфамид, является возникновение опасных для жизни инфекций, таких как туберкулез. Было замечено, что пациенты, получающие высокие дозы кортикостероидов и циклофосфамида, подвергаются более высокому риску инфекции, чем пациенты, принимающие только стероиды или не принимающие никаких препаратов. Хотя риск ТБ увеличивается при назначении иммунодепрессантов, основой лечения является ранняя диагностика и начало соответствующей терапии. а не прекращение иммуносупрессии. В контексте СКВ возникновение инфекции также зависит от различных других факторов, таких как активность заболевания, предшествующий контакт с туберкулезом и т. д. В рекомендациях Американской коллегии ревматологов ничего не говорится о том, как действовать в случае развития у пациентов инфекции. Профессиональных руководств по лечению инфекций у пациентов, принимающих циклофосфамид, не существует. Нет РКИ по наиболее подходящей форме схем АТТ или модификации иммуносупрессии в этих условиях. Существуют различные серии случаев и отчеты о случаях систематического изучения инфекций и их лечения, включая большую проспективную когорту EuroLupus. Ни один из этих авторов не рекомендует полное прекращение иммуносупрессии у пациентов, у которых развились инфекции, включая туберкулез. Рекомендации по лечению туберкулеза, такие как рекомендации Британского торакального общества по лечению туберкулеза при ХБП, не предполагают прекращения иммуносупрессии у пациентов после трансплантации почки. В рекомендациях четко указано, что туберкулез у пациентов с ХБП должен лечиться в той же схеме, что и иммунокомпетентные пациенты, а противотуберкулезные препараты, возможно, необходимо назначать в дозах, модифицированных для почек. Что касается риска туберкулеза, то различные долгосрочные последующие исследования показали, что у значительной части пациентов с латентными инфекциями туберкулеза развивается активный туберкулез после трансплантации или после лечения иммунодепрессантами или биологическими агентами, такими как терапия против ФНО. В таких обстоятельствах руководство предлагает не отказываться от иммуносупрессии, а лечить латентный ТБ или активный ТБ. Руководство по ведению активного ТБ при трансплантации паренхиматозных органов предлагает раннюю диагностику и лечение туберкулеза наряду с увеличением дозы иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды, циклоспорин или такролимус, поскольку режим АТТ, содержащий рифамицины, имеет тенденцию индуцировать метаболизм этих иммуносупрессивных и минимальных уровней. ингибиторов кальциневрина необходимо поддерживать, увеличивая дозу циклоспорина или такролимуса до 4-5 раз.

Эти рекомендации в основном основаны на большой многоцентровой когорте из более чем 2000 пациентов, полученных из 187 публикаций, которым была проведена трансплантация паренхиматозных органов и у которых развился туберкулез, где доза иммунодепрессантов была увеличена для поддержания адекватного уровня в крови, чтобы избежать отторжения трансплантата органа. . Аналогичные рекомендации были сделаны в консенсусном заявлении TBNET по лечению туберкулеза у реципиентов трансплантатов.

Управление иммуносупрессией в этих случаях в основном основано на консенсусе экспертов в отношении других состояний, таких как ревматоидный артрит, спондилоартропатия и т. д. В консенсусном заявлении TBNET также говорится, что в случае, если орган не является жизненно важным или инфекция опасна для жизни, можно рассмотреть возможность снижения уровня иммуносупрессии. Рекомендации по применению терапии против TNF-α в этом аспекте более ясны. Хотя возникновение активного ТБ во время терапии анти-ФНО-α требует прекращения (НЕ прекращения) иммуносупрессии, ее можно возобновить через 2 месяца после АТТ, если у пациентов наблюдается благоприятный ответ на противотуберкулезную терапию и требуется раннее возобновление терапии анти-ФНО. .Руководство BTS предполагает, что если активный ТБ был диагностирован до начала терапии анти-ФНО-α, лечение не следует начинать в течение по крайней мере 2 месяцев после начала противотуберкулезного лечения с полным соблюдением режима лечения под наблюдением торакального врача или специалиста по инфекционным заболеваниям. , и до тех пор, пока не будет известен профиль лекарственной чувствительности организма у пациентов с положительными культурами, как минимум». Однако, если у пациента развивается ТБ во время терапии анти-ФНО, лечение анти-ФНО-α может быть продолжено при наличии клинических показаний, потому что в противном случае пациент не сможет получить дальнейшую клиническую пользу от своего основного заболевания и может иметь обострение или серьезное заболевание. клиническое ухудшение. Обоснование, представленное в этих рекомендациях, заключается в том, что ВИЧ-положительные люди со сниженным количеством CD4 и клиническим ТБ, у которых иммуносупрессия еще более выражена, чем у тех, кто проходит лечение анти-ФНО-а, реагируют на лечение ТБ так же хорошо, как и ВИЧ-отрицательные. Исходя из этой логики, может быть целесообразным начинать терапию циклофосфамидом через три месяца после начала стандартной противотуберкулезной терапии у пациентов с туберкулезным менингитом, у которых наблюдается резкое улучшение с последующим ухудшением из-за развития арахноидита и парадоксальных иммунных реакций.